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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Premiere partie.

Chlorpromazine (Largactil)

La chlorpromazine fut synthétisée par les laboratoires Rhône-Poulenc sous le petit nom de 4560 RP dans les années 50 sur demande du chirurgien  Henri Laborit, dans le cadre de ses recherches sur les antihistaminiques  pour le traitement de l’état de choc hemorragique post-opératoire. Il s’avéra que les antihistaminiques étaient inutiles dans cette indication, en revanche il metta en évidence que la clorprmazine entrainait un effet de « désinteressement » chez les patient, utile pour l’anesthésie qui en était encore a ces débuts a cette époque. En collaboration avec les psychiatre de l’hopital du Val de Grace, il expérimenta également cette molécule pour le traitement de la schizophrénie.

A cette periode, le traitement de la schizophrénie se résumait aux cures de sommeil par barbituriques et les thérapies de choc comme l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) ou l’insulinothérapie (consistant a plonger le patient dans un coma hypoglycémique). Ces thérapies étaient d’une part très risquées et d’autre part ne guérissaient pas les patients qui étaient condamnés a l’asile a vie.

Les effets du 4560 RP furent alors découverts : il entrainait  entre autre une diminution importante de la production délirante sans altérer les fonctions cognitives des patients. Ce fut une révolution dans le traitement de la schizophrénie.

Le terme de neuroleptique « qui tiens les nerfs » fut alors utilisé pour décrire cette drogue.

Les mécanismes d’action de la chlorpromazine furent ensuite élucidés : la diminution des symptômes psychotiques était lié a une antagonisation des récepteurs D2 de la dopamine.

De là, on formula une premiere hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie appelée « théorie dopaminergique de la schizophrénie » : la schizophrénie est liée a une liberation anormalement élevée de dopamine par les neurones ayant leur corps cellulaire au niveau de l’aire tegmentale ventrale et l’extrémité de leur axone au niveau du nucleus accumbens, ces deux structures faisant également partie du système de la récompense, impliqué dans la dépendance aux psychotropes.

En passant, cette hypothèse semblait cohérente avec le mécanisme d’action des hallucinogènes tels que le LSD qui entraine, entre autre, une liberation de dopamine au niveau niveau du système de la récompense.

Premier paradigme.

Le problème de cette hypothèse est qu’elle ne permet pas d’expliquer l’ensemble des symptômes de la schizophrénie.

On découvrit que les schizophrenes, en dehors des symptômes délirant présentaient aussi des symptômes dit « symptômes négatifs », qui incluent apathie, anhédonie, indifference aux interactions sociales, repli souvent caractérisé « d’autistique », inexpressivité émotionnelle et autre.  Ces symptômes peuvent passer au second plan devant le délire mais sont également source d’une grande précarité mentale.

L’utilisation de la chlorpromazine ou d’autres neuroleptiques typiques (tous définis par un antagonisme sélectif des récepteurs D2 de la dopamine), s’il n’améliorait souvent pas les symptômes négatifs, pouvait meme les aggraver chez certains patients.

L’augmentation de la liberation de dopamine au niveau de la boucle méso-limbique (de l’air tegmentale ventrale au nucléus accumbens)  n’expliquait donc pas a elle seule tout les symptômes de la schizophrénie.

   Vincent van Gogh, « Au seuil de l’éternité »

Représentation des symptômes négatifs par le célebre peintre et schizophrene Van Gogh.

La suite au prochain épisode…

 

Une petite chanson des Warlocks pour vous faire patienter  🙂 :

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Classé dans Antagonistes des récepteurs glutamatergiques NMDA, Neuroleptiques Typiques