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Codéine, Tramadol, anaphylaxie, lithium et autres divagations…

 Codéine

La codéine est un alcaloide de la classe des opiacés  extrait de papaver somniferum utilisé comme antalgique pour les douleurs modérées. Disons comme repère qu’il faut 30mg de codéine pour obtenir l’effet de 1 a 2 mg de morphine.

C’est un agoniste des récepteurs mu kappa et delta aux opiacés.

Passons directements aux « effets indésirables », qui sont plus interressant.

Je vais me concentrer sur l’anaphylaxie entrainée par la codéine :

Ce que j’entends par « anaphylaxie » va du simple prurit (démangaisons) au choc anaphylactique qui est possible avec l’ensemble des opiacés (je vous renvoie a cet article).

En introduction je doit dire que les mécanisme biologiques de l’anaphylaxie aux opiacés est assez complexe et j’ai bien galeré, mais au moins ca m’a fait réviser la pharmacologie, qui est quand meme l’arbre dont une branche porte la psychopharmacologie.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas encore completement connu.

La seule certitude est qu’il est médié par une liberation d’histamine par les mastocytes.

J’ai passé en revue deux hypotheses expliquant la liberation d’histamine,

Tout d’abord le mécanisme « classique » de la réaction anaphylactique, non spécifiques aux opiacés : Un premier contact avec la substance allergene entraine la fixation par leur fraction constante (fc) d’immunoglobuline (Ig) spécifiques a l’opiacé concerné aux récepteurs Fc epsilon RI,  de la classe des immunorécepteurs couplés aux tyrosyl-kinase. Le deuxieme contact avec l’allergene entraine une dimérisation des recepteurs Fc epsilon RI, ces récepteurs sont porteurs de domaines intracellulaires nommés ITAM, le rapprochement de ces deux domaines intracellulaires par la dimérisation des recepteurs cités ci dessus entraine leur phosphorylation par des tyrosyl-kinase nommés lyn et fyn. La phosphorylation des domaines ITAM active ensuite de nombreux médiateurs intracellulaires tels que la phospholipase C qui va hydrolyser le phosphadidyl-inositol 4.5 en inositol 1.4.5 triphosphate 5 (ou IP3). Celui ci va entrainer une liberation de calcium au niveau du réticulum endoplasmique lisse. Cette liberation de calcium permet l’exocytose des vésicules intra-cytoplasmiques d’histamine et l’histamine circulante va entrainer l’anaphylaxie.

Cette hypothèse est renforcée par le fait que des inhibiteurs de la liberation du calcium (ionophore A23187) (cf cet article) entraine une diminution de la liberation d’histamine. En revanche, des Ig spécifiques anti opiacés ne sont pas toujours retrouvés (re cf cet article).

D’ou une seconde hypothese expliquant la liberation d’histamine induite par les opiacés : Une analyse par PCR a montrer la présence de récepteurs mu, delta et kappa sur les mastocytes, expliquant peut etre le fait que chez des patients ayant eu une réaction anaphylactique, des IgE spécifiques ne soit pas toujours retrouvés.

Quel est le mécanisme d’action moléculaire des récepteurs aux opiacés?

Les récepteurs aux opiacés sont des récepteurs  heptahélicoïdaux couplés a des protéines G.

La fixation d’un opiacé sur son récepteur va induire une activation de la protéine G par diminution de l’affinité de cette protéine pour le GDP et une augmentation de son affinité pour le GTP. La fixation du GTP a la protéine G entraine une dissociation de la protéine G en deux partie, une partie contenant les sous-domaines beta et gamma et l’autre partie constituée uniquement du sous domaine alfa.  La sous unité alfa va ensuite activer plusieurs cibles potentielles, dont…la phospholipase C et donc liberation de calcium et liberation d’histamine (cf hypothese n°1). C’est pas beau ça? On a expliquer pourquoi certains patients qui on fait une réaction anaphylactique aux opiacés n’ont pas de Ig anti opiacés !

(allez, vous pouvez reprendre la lecture a partir de là)

 Tramadol (contramal, Ixprim)

Le tramadol est également un opiacé, cette fois ci synthétique. Ces propriétés sont similaires à celles de la codéine a une exeption près : il s’agit également d’un antagoniste de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline,on peut faire une analogie avec d’autres substances inhibant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline telles que les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la noradrénaline (IRSNa) tels que la venlaflaxine ou des substances augmentant la liberation de noradrénaline tels que les dérivés amphétaminiques.

De fait, le tramadol a des effets addictogènes bien plus importants que la codéine, alors que la puissance de l’agonisme sur les récepteurs opiacés est similaire a celui de la codéine. Ceci expliquant probablement toute la polémique autour de la toxicomanie importante au tramadol a Gaza et de la neccessité de le retirer le marcher.

J’ai pas envie de me positionner sur cette polémique, je dirais juste que les modalités de délivrance ne sont probablement  pas les memes dans un pays développé et a Gaza.

Revenons sur l’IP3 …(je vous avais prévenu dans le titre que j’allait divaguer aujourd’hui).

La déphosphorylation du  phosphadidyl-inositol 4.5 en IP3 est inhibée par le lithium.

Tout les chemins mènent a la psychopharmacologie.

Petite pause psychédélique :

On reviens sur le plancher des vaches maintenant.

La déphosphorylation du  phosphadidyl-inositol 4.5 en IP3 est inhibée par le lithium !

Le lithium est un ion, tout simplement…et  aussi le premier thymorégulateur (je vous renvoie a ca pour en savoir plus sur le trouble bipolaire). Je tiens simplement a insister sur un phénomène  :  le kindling.

Le concept de kindling repose sur le fait qu’un épisode maniaque va favoriser de nouveaux épisodes maniaques.

Aucune certitude quant a son mode d’action.

La piste de l’IP3 est interressante pour proposer une hypothèse concernant son efficacité (qui a bien été démontrée).

Comme je l’ai déja dis, l’IP3 entraine la liberation de calcium dans les cellules. Le lithium inhibe cette liberation, donc moins de calcium « de base » dans les cellules.

Il existe des canaux calciques voltages dépendants (CCVD) au niveau du cerveau et notamment en présynaptique, je ne connais pas leur répartition précise au niveau du cerveau, mais on peut penser qu’ils sont ubiquitaires.

Les CCVD s’ouvrent quand le potentiel membranaire du neurone portant le CCVD devient superieur a -20mV, suite a une  ouverture de canaux sodiques.

Une diminution de la concentration de base de calcium intracellulaire lié a l’inhibition de l’IP3 par le lithium pourrait avoir pour conséquence une meilleur liberation des vésicules de neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine) lors de l’ouverture des CCVD, et par conséquent une efficacité accrue de ces neurones. Des phénomènes de plasticité neurale qui peuvent être pressentit derriere le kindling pourrait alors être stabilisés.

Une fois encore, cela ne reste que des hypotheses qu’il faudrait vérifier par des études de neuro-imagerie.

Twoism, Boards Of Canada

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Classé dans Opiacés, Thymorégulateurs

Rivotril (clonazepam)

Comme premier post, j’ai choisi de reblogger un thread posté sur un forum d’information sur les psychédéliques.

Non, le rivotril n’est pas un psychédélique mais une benzodiazépine dont l’AMM est le traitement des épilepsies « en temporaire ou en association a un autre antiépileptique » d’apres le VIDAL, mais qui est également utilisée hors AMM de maniere courante par de nombreux médecins pour traiter l’anxiété.

Bien sur, ce thread n’avait rien a faire sur un tel forum, d’ou l’idée de creer ce blog ou je pourrai parler plus librement des divers psychotropes, ceux, légaux, utilisés en thérapeutique psychiatrique ou neurologique et ceux, illégaux, utilisés a des fins récréatives.

Cependant la limites entre ces deux catégories est bien flous et de nombreux psychotropes utilisés en thérapeutiques sont aussi utilisés a des fins détournées.

Voilà donc un bel exemple d’une utilisation « flou », a la fois thérapeutique et récréative d’une substance prescrite pour de l’anxiété.

« D’abord je pense que c’est important de préciser un peu ou j’en suis dans ma vie :

– Tout d’abord je suis en stage de pédiatrie ou le chef de service est un espece de malade mental (je pense a quelque chose entre la personnalité psychopathique et hystérique avec beaucoup beaucoup de narcissisme) et il en résulte que je suis continuellement stressé d’aller un stage le matin.

– J’ai tester les benzo, j’ai pris tout ceux qui sont les plus fréquents, dont le tetrazepam et je suis sous seroplex pour un trouble anxieux non étiqueté. Quant aux antihistaminiques, NON je ne suis pas allergique mais ca aide bien a dormir ces trucs là, surtout vu mon état d’angoisse actuel.

Aujourd’hui, j’ai entendu parler pour la première fois d’un médicament, le baclofene, utilisé en pratique pour traiter la spasticité résultante de l’atteinte motrice de la sclerose en plaque. (Pour les non médecin, en gros c’est comme un myorelaxant, un peu comme le tetrazepam mais dont le mécanisme d’action n’est pas identifié).

Bref, cette apres midi, j’ai fini de travailler a 17h pour une fois (youyou) et je me suis dis qu’un peu de Rivotril me ferai du bien. J’essaye d’en prendre le moins possible, uniquement au coup par coup quand je suis submergé par l’angoisse.

Je prends donc 10 gouttes de Rivotril

(une dose NORMALE, surtout pas de surdosage. A doses supra-thérapeutique, c’est l’amnésie totale jusqu’à a fin du pseudo-trip)

30 minutes plus tard, la montée anxiolytique caractéristique des benzos commence, un peu comme après avoir bu 3 pintes de bière de suite niveau équilibre mais sans la chaleur interne, l’euphorie et la deshinibition.

Pour les Kevin qui veulent s’amuser avec les benzos, surtout ne pas mélanger avec de l’alcool, sinon, y’a de grandes chances qu’on vous retrouve dans le coma avec du vomi un peu partout.

Donc bon, bien calé dans mon canap avec la discographie de Godspeed You Black Emperor (putain Sleep elle dure 20 minutes mais les 10 premières, c’est vraiment jouissif).

Je commence a feuilleter le VIDAL. Eh oui, cher lecteurs, c’est ca quand on est en médecine. Y faut toujours que ca revienne.

Ils ont aucune idée de comment ca marche, le baclofene là dedans, juste que ca agit sur les récepteurs du GABA (un peu de sérieux, enfin, y’en a deux des récepteurs au GABA!)

Par contre, je trouve un truc intéressant au niveau des effets indésirables :

Somnolence. Tiens tiens, on dirait un peuuuu mon état actuel.

Tiens mais en fait y’a 2 types de récepteurs au GABA. Y’a les GABA A et les
GABA B.

Petit épisode de régression intellectuelle a ce moment là : Parmis les papou y’a les papous papa et les papous pas papa. Et parmis les papou y’a aussi les papou avec des poux et les papous sans poux. Donc parmis les papous, y’a…

Bon vous la connaissez alors j’arrête.

Je crois que les GABA A sont dans le cerveau et que les GABA B ils sont dans le cerveau et la moelle épinière.

Donc parmis les récepteurs aux GABA, y’a ceux qui… OK OK je vais pas plus loin, c’est trop dur sous benzo.

Jme fume une petite clope. (10 minutes pour la rouler, mais quand on est sous benzo, le temps qui passe, on s’en tape un peu).

Oh ca fait du bien. (note de l’auteur : d’ailleurs je vais m’en fumer une autre tout de suite)

Et le tetrazepam, il agit sur les récepteurs aux GABA A et les récepteurs aux GABA B.

(ca c’est marqué dans mon bouquin de pharmaco de 3 eme année, j’en suis presque sûr)

Le tetrazepam, je le sais par expérience personnelle qu’il est a la fois myorelaxant et a doses plus fortes, anxiolytique. Donc on peut se dire que les récepteurs aux GABA A du fait de leur localisation cérébrale sont responsable de l’effet anxiolytique et que les récepteurs au GABA B du fait de leur localisation spinale, sont responsable de l’effet myorelaxant.

Donc donc donc l’effet antispasmodique du baclofene il est peut être bien lié a une action agoniste sur le récepteur au GABA B !

Dites si je raconte de la merde, le rivioril il a une demi vie de 30 heures alors vous vous imaginez bien que je suis pas net encore là.

Bref tout ca pour dire que les benzo, je suis POUR mais a doses NORMALES et seulement pour les personnes anxieuses au moment ou on elles sont anxieuses.

J’ai l’impression que je tourne en ronds.

Jvais me pieuter avec un peu de musique.

Bonsoir.

Désolé pour le pavé

[EDIT] Y’a pas de « les benzo c’est mal ou bien  » qui vaille. Ya les gens comme moi et toutes les personnes anxieuses qui en on besoin pour gerer nos angoisses de la vie quotidienne et y’a les abuseurs, ceux qui en prennent sans angoisse, pour s’amuser. La limite entre les deux sortes de personnes est flou et une personne peu aisément passer d’un type de comportement a l’autre.

[EDIT 2] la dépendance psychologique aux benzodiazepine vient d’autant plus vite que la demi-vie délimination de ladite substance est courte. (alprazolam, urbanyl, zolpidem) et le craving est aussi plus fort pour ces substances que pour les benzo a longue demi vie (valium, rivotril ( demi vie : 30 heures) Et au max loflazépate d’éthyle, demie vie 86h »

Pour information, le rivotril, anti-épileptique a la base, est maintenant sur la liste des stupéfiants du fait de son fort potentiel addictif et récréatif.

J’ai vu prescrire du rivotril en « systématique » a des patients d’une unité de rééducation motrice dans les suites de chirurgie de reconstruction de ligament croisé du genoux, une opération banale somme toute.

Il y a encore du progrès a faire sur la formation des médecins aux psychotropes et particulièrement aux benzodiazépines, substances a double tranchant.

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