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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Troisième partie

Les effets d’une prise chronique d’antagonistes NMDA sont proches des symptômes négatifs de la schizophrénie : apathie, repli du sujet « dans son monde », déconnexion de la réalité, anhédonie.

Ces effets ont été observés chez les sujets prenant du dextromethorphane (DXM) ou de la phéncyclidine.

Experience d’un usager chronique de DXM :

« Je fais un bilan (enfin ca va faire plusieurs mois que je le fais) : 2 années de fac perdu, ma vie sociale et sentimentale bien atrophié, état depressif chronique…

Je l’aurais jamais cru j’etais le premier à le croire. Je suis quasi incapable de m’amuser sans et en consequent je trippe le plus souvent possible, j’ai fait quelques pauses mais j’y reviens en me persuadant à chaque fois que cela ne me fait pas de tort.

Le DXM m’a fait eprouver les sensations les plus plaisantes jusqu’alors mais je suis forcé de le reconnaitre ca m’a totalement deconnecté des realités du monde exterieur. J’ai l’impression de m’être plongé dans un « magma metaphysique. »   »

La similitude entre les symptômes négatifs de la schizophrénie et les symptomes observés lors de la prise chronique d’antagoniste NMDA a permit d’établir une nouvelle hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie.

Revenons sur la neuroanatomie des circuits dopaminergiques.

Il existe, comme expliqué précédemment un circuit dopaminergique reliant l’aire tegmentale ventrale au nucléus accumbens. Une hyperactivation de ce circuit conduit aux symptômes positifs de la schizophrénie.

Il existe également un autre circuit dopaminergique, reliant l’aire tegmentale ventrale au cortex préfrontal( circuit méso-cortical).

Le cortex préfrontal est responsable entre autre des fonctions executives , de l’attention et des émotions.

On a vu dans la premiere partie que les neuroleptiques typiques, en antagonisant les recepteurs dopaminergiques D2 n’améliorait pas, voir aggravait les symptomes négatifs de la schizophrénie.

Existerait-il un hypoactivité du circuit dopaminergique méso-cortical expliquant les symptomes négatifs? Et surtout, comment expliquer qu’il y est, en meme temps, un hypoactivité de la voie méso-corticale et une hyperactivité de la voie méso-limbique?

La principale théorie actuelle qui pemet d’expliquer les deux phénomenes repose encore une fois sur les recepteurs NMDA.

Je viens de me rendre compte que j’ai commi une erreur dans le shéma de la deuxieme partie, je vais donc le supprimer et mettre les deux shémas permettant de proposer une explication des symptomes positifs et négatifs ici.

Je m’excuse pour cette confusion, je vais tenter d’expliciter les deux shémas ci-apres.

Voila le shéma des symptomes positifs :

Donc comme vous pouvez le voir, si les récepteurs NMDA au glutamate fonctionnent moins bien, ou sont antagonisés, on aura moins d’activation de l’interneurone GABA (je vous renvoie a cet article pour les explications sur le GABA) . Ce dernier inhibera donc moins le neurone dopaminergique du circuit méso-limbique et donc il y aura une hyperactivation de ce neurone, conduisant aux symptomes positifs.

Maintenant les symptomes négatifs :

Moins d’activité glutamatergique (via un antagonisme ou une hypoactivité des recepterus NMDA) conduit a un hypofonctionnement du premier neurone a GABA. Celui ci inhibe moins le deuxieme neurone a GABA qui inhibera donc plus le neurone dopaminergique de la voie mésocorticale, conduisant a un hypofonctionnement de cette voie.

Nous avons donc trouver une explication rationelle a la fois a l’hypofonctionnement de la voie méso-corticale et a l’hyperfonctionnement de la voie méso-limbique! (ouf)

Et donc une explication des symptomes négatifs et positifs de la schizophrénie !

Notez bien que toutes les explications ci dessus ne sont que des hypothèses qui doivent encore être confirmés expérimentalement !

Ne prenez absolument pas pour des certitudes toutes les hypothèses que j’ai pu formuler et surtout gardez votre curiosité et votre sens critique.

Il n’y a pas de théorie scientifique qui ne puisse etre contredite, et si c’est le cas, ce n’est plus de la science, mais du dogme.

J’espere vous avoir bien montrer comment la science avance dans le domaine de la schizophrénie, passant de la théorie dopaminergique a l’actuelle théorie des recepteurs NMDA.

La théorie des recepteurs NMDA sera surement mise en défaut par d’autres observations ou d’autres experiences et il faudra alors trouver un autre modele théorique et c’est tant mieux, c’est comme ça que la science avance (et c’est comme ca que je trouverai d’autres sujets a bloguer aussi…).

A bientôt pour de nouvelles aventures psychotropiques !

Lysergic Bliss, Of Montreal

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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Premiere partie.

Chlorpromazine (Largactil)

La chlorpromazine fut synthétisée par les laboratoires Rhône-Poulenc sous le petit nom de 4560 RP dans les années 50 sur demande du chirurgien  Henri Laborit, dans le cadre de ses recherches sur les antihistaminiques  pour le traitement de l’état de choc hemorragique post-opératoire. Il s’avéra que les antihistaminiques étaient inutiles dans cette indication, en revanche il metta en évidence que la clorprmazine entrainait un effet de « désinteressement » chez les patient, utile pour l’anesthésie qui en était encore a ces débuts a cette époque. En collaboration avec les psychiatre de l’hopital du Val de Grace, il expérimenta également cette molécule pour le traitement de la schizophrénie.

A cette periode, le traitement de la schizophrénie se résumait aux cures de sommeil par barbituriques et les thérapies de choc comme l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) ou l’insulinothérapie (consistant a plonger le patient dans un coma hypoglycémique). Ces thérapies étaient d’une part très risquées et d’autre part ne guérissaient pas les patients qui étaient condamnés a l’asile a vie.

Les effets du 4560 RP furent alors découverts : il entrainait  entre autre une diminution importante de la production délirante sans altérer les fonctions cognitives des patients. Ce fut une révolution dans le traitement de la schizophrénie.

Le terme de neuroleptique « qui tiens les nerfs » fut alors utilisé pour décrire cette drogue.

Les mécanismes d’action de la chlorpromazine furent ensuite élucidés : la diminution des symptômes psychotiques était lié a une antagonisation des récepteurs D2 de la dopamine.

De là, on formula une premiere hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie appelée « théorie dopaminergique de la schizophrénie » : la schizophrénie est liée a une liberation anormalement élevée de dopamine par les neurones ayant leur corps cellulaire au niveau de l’aire tegmentale ventrale et l’extrémité de leur axone au niveau du nucleus accumbens, ces deux structures faisant également partie du système de la récompense, impliqué dans la dépendance aux psychotropes.

En passant, cette hypothèse semblait cohérente avec le mécanisme d’action des hallucinogènes tels que le LSD qui entraine, entre autre, une liberation de dopamine au niveau niveau du système de la récompense.

Premier paradigme.

Le problème de cette hypothèse est qu’elle ne permet pas d’expliquer l’ensemble des symptômes de la schizophrénie.

On découvrit que les schizophrenes, en dehors des symptômes délirant présentaient aussi des symptômes dit « symptômes négatifs », qui incluent apathie, anhédonie, indifference aux interactions sociales, repli souvent caractérisé « d’autistique », inexpressivité émotionnelle et autre.  Ces symptômes peuvent passer au second plan devant le délire mais sont également source d’une grande précarité mentale.

L’utilisation de la chlorpromazine ou d’autres neuroleptiques typiques (tous définis par un antagonisme sélectif des récepteurs D2 de la dopamine), s’il n’améliorait souvent pas les symptômes négatifs, pouvait meme les aggraver chez certains patients.

L’augmentation de la liberation de dopamine au niveau de la boucle méso-limbique (de l’air tegmentale ventrale au nucléus accumbens)  n’expliquait donc pas a elle seule tout les symptômes de la schizophrénie.

   Vincent van Gogh, « Au seuil de l’éternité »

Représentation des symptômes négatifs par le célebre peintre et schizophrene Van Gogh.

La suite au prochain épisode…

 

Une petite chanson des Warlocks pour vous faire patienter  🙂 :

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3,4-méthylène-dioxy-méthylamphétamine ( MDMA)

Le 3,4-méthylène-dioxy-méthylamphétamine ou MDMA ou « Ecstasy » ou « X » pour les fêtards des années 80 est un dérivés amphétaminique synthétisé pour la premiere fois en 1889 par Fritz Haber, chimiste allemand nobésisé en 1918 pour ses travaux sur la synthese de l’ammoniaque. Redécouvert en 1912 par Merck qui voulais l’utiliser pour ses propriétés anorexigenes (tiens ca me fait penser a une autre petite histoire sur l’utilisation anorexigene des dérivés amphétaminiques), il a été utilisé de maniere récréative dans les milieux festifs jusqu’en 1980, date de son interdiction définitive.

 Amphetamine

Au lieu de vous donner une description a la VIDAL des effets observés, indésirables, effets secondaires… , je vous propose un extrait de Prozac Nation d’Elizabeth Wurtzel, l’ecrivain a été une des premieres patiente traitée par ISRS (Prozac) pour un trouble dépressif :

« Nous avons commencé a en prendre tellement, et si souvent, que sur le campus les gens se sont mis a nous appeller, Ruby, notre copine Jordana et moi, les déesses de l’ Ecstasy. Dans les soirées, nous allions voir des gens que nous ne connaissions pas pour leur dire à quel point nous les aimions. Sous Ecstasy, nous étions les meilleurs amies de tout le monde, nous ne ressentions plus les différences de classes omniprésentes, nous ne nous sentions plus pauvres et moches (…) Sous X, je me retrouvais loin de moi meme pour un court moment (…) Je souhaitais toujours que la molécule ai une demi-vie plus longue(…) »J’en voulais toujours d’avantage »

Trois interprétations pharmacologiques peuvent être tirés des extraits de cette autobiographie qui a été mon livre de chevet pendant ma propre phases dépressive :

Premièrement, l’X a des propriétés addictogenes : Comme tout les dérivés amphétaminiques,  l’X libère de la dopamine en faisant sortir les molécules de dopamine de leur vésicules de stockage au niveau présynaptique. Cet effet, au niveau du nucléus accumbens, est responsable de l’addiction par stimulation du circuit de la récompense.

Deuxièmement l’Ecstasy a des propriétés emphathogènes (qui génere l’empathie), et meme « sympatogène » (qui génere la sympathie ) . Que le lecteur me pardonne tout ces néologismes barbares.

Il a été montré chez le rat que les effets empathogènes de l’X sont médiés par l’ocytocine, hormone qui a prouvée avoir des propriétés empathogènes.

Qu’a a voir l’ocytocine avec l’Ecstasy?

La MDMA agit en liberant la sérotonine, comme c’est expliqué dans l’introduction de cet article.

La sérotonine se fixe (entre autre) sur les récepteurs 5HT1A. Il a été montré qu’une stimulation de ces recepteurs augmente les taux plasmatiques d’ocytocine chez l’homme.

On peut en déduire que les effets empathogenes de l’X sont probablement liés a une augmentation du taux d’ocytocine chez l’homme.

Troisieme interprétation : L’X améliorait la symptomatologie dépressive d’Elisabeth Wurtzel. Elle souhait elle même que cette molécule ai une demie vie plus longue.

Là encore l’amélioration de la symptomatologie dépressive est lié a une liberation de sérotonine dans le cortex pré-frontal.

Une fois encore, l’analyse des psychotropes récréatifs permet de rejoindre la thérapeutique psychiatrique.

Pour la petite histoire, une fois traitée par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS, Prozac), Elisabeth Wurtzel a guéri de son trouble dépressif. Elle est en vie et elle est sur twitter ^^.

Je ne fait pas l’apologie de l’ecstasy, c’est une molécule dangereuse, qui a montré avoir plusieurs conséquences néfastes sur le système nerveux central chez les utilisateurs chroniques.

Article écrit en compagnie du Velvet Underground.

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