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Codéine, Tramadol, anaphylaxie, lithium et autres divagations…

 Codéine

La codéine est un alcaloide de la classe des opiacés  extrait de papaver somniferum utilisé comme antalgique pour les douleurs modérées. Disons comme repère qu’il faut 30mg de codéine pour obtenir l’effet de 1 a 2 mg de morphine.

C’est un agoniste des récepteurs mu kappa et delta aux opiacés.

Passons directements aux « effets indésirables », qui sont plus interressant.

Je vais me concentrer sur l’anaphylaxie entrainée par la codéine :

Ce que j’entends par « anaphylaxie » va du simple prurit (démangaisons) au choc anaphylactique qui est possible avec l’ensemble des opiacés (je vous renvoie a cet article).

En introduction je doit dire que les mécanisme biologiques de l’anaphylaxie aux opiacés est assez complexe et j’ai bien galeré, mais au moins ca m’a fait réviser la pharmacologie, qui est quand meme l’arbre dont une branche porte la psychopharmacologie.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas encore completement connu.

La seule certitude est qu’il est médié par une liberation d’histamine par les mastocytes.

J’ai passé en revue deux hypotheses expliquant la liberation d’histamine,

Tout d’abord le mécanisme « classique » de la réaction anaphylactique, non spécifiques aux opiacés : Un premier contact avec la substance allergene entraine la fixation par leur fraction constante (fc) d’immunoglobuline (Ig) spécifiques a l’opiacé concerné aux récepteurs Fc epsilon RI,  de la classe des immunorécepteurs couplés aux tyrosyl-kinase. Le deuxieme contact avec l’allergene entraine une dimérisation des recepteurs Fc epsilon RI, ces récepteurs sont porteurs de domaines intracellulaires nommés ITAM, le rapprochement de ces deux domaines intracellulaires par la dimérisation des recepteurs cités ci dessus entraine leur phosphorylation par des tyrosyl-kinase nommés lyn et fyn. La phosphorylation des domaines ITAM active ensuite de nombreux médiateurs intracellulaires tels que la phospholipase C qui va hydrolyser le phosphadidyl-inositol 4.5 en inositol 1.4.5 triphosphate 5 (ou IP3). Celui ci va entrainer une liberation de calcium au niveau du réticulum endoplasmique lisse. Cette liberation de calcium permet l’exocytose des vésicules intra-cytoplasmiques d’histamine et l’histamine circulante va entrainer l’anaphylaxie.

Cette hypothèse est renforcée par le fait que des inhibiteurs de la liberation du calcium (ionophore A23187) (cf cet article) entraine une diminution de la liberation d’histamine. En revanche, des Ig spécifiques anti opiacés ne sont pas toujours retrouvés (re cf cet article).

D’ou une seconde hypothese expliquant la liberation d’histamine induite par les opiacés : Une analyse par PCR a montrer la présence de récepteurs mu, delta et kappa sur les mastocytes, expliquant peut etre le fait que chez des patients ayant eu une réaction anaphylactique, des IgE spécifiques ne soit pas toujours retrouvés.

Quel est le mécanisme d’action moléculaire des récepteurs aux opiacés?

Les récepteurs aux opiacés sont des récepteurs  heptahélicoïdaux couplés a des protéines G.

La fixation d’un opiacé sur son récepteur va induire une activation de la protéine G par diminution de l’affinité de cette protéine pour le GDP et une augmentation de son affinité pour le GTP. La fixation du GTP a la protéine G entraine une dissociation de la protéine G en deux partie, une partie contenant les sous-domaines beta et gamma et l’autre partie constituée uniquement du sous domaine alfa.  La sous unité alfa va ensuite activer plusieurs cibles potentielles, dont…la phospholipase C et donc liberation de calcium et liberation d’histamine (cf hypothese n°1). C’est pas beau ça? On a expliquer pourquoi certains patients qui on fait une réaction anaphylactique aux opiacés n’ont pas de Ig anti opiacés !

(allez, vous pouvez reprendre la lecture a partir de là)

 Tramadol (contramal, Ixprim)

Le tramadol est également un opiacé, cette fois ci synthétique. Ces propriétés sont similaires à celles de la codéine a une exeption près : il s’agit également d’un antagoniste de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline,on peut faire une analogie avec d’autres substances inhibant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline telles que les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la noradrénaline (IRSNa) tels que la venlaflaxine ou des substances augmentant la liberation de noradrénaline tels que les dérivés amphétaminiques.

De fait, le tramadol a des effets addictogènes bien plus importants que la codéine, alors que la puissance de l’agonisme sur les récepteurs opiacés est similaire a celui de la codéine. Ceci expliquant probablement toute la polémique autour de la toxicomanie importante au tramadol a Gaza et de la neccessité de le retirer le marcher.

J’ai pas envie de me positionner sur cette polémique, je dirais juste que les modalités de délivrance ne sont probablement  pas les memes dans un pays développé et a Gaza.

Revenons sur l’IP3 …(je vous avais prévenu dans le titre que j’allait divaguer aujourd’hui).

La déphosphorylation du  phosphadidyl-inositol 4.5 en IP3 est inhibée par le lithium.

Tout les chemins mènent a la psychopharmacologie.

Petite pause psychédélique :

On reviens sur le plancher des vaches maintenant.

La déphosphorylation du  phosphadidyl-inositol 4.5 en IP3 est inhibée par le lithium !

Le lithium est un ion, tout simplement…et  aussi le premier thymorégulateur (je vous renvoie a ca pour en savoir plus sur le trouble bipolaire). Je tiens simplement a insister sur un phénomène  :  le kindling.

Le concept de kindling repose sur le fait qu’un épisode maniaque va favoriser de nouveaux épisodes maniaques.

Aucune certitude quant a son mode d’action.

La piste de l’IP3 est interressante pour proposer une hypothèse concernant son efficacité (qui a bien été démontrée).

Comme je l’ai déja dis, l’IP3 entraine la liberation de calcium dans les cellules. Le lithium inhibe cette liberation, donc moins de calcium « de base » dans les cellules.

Il existe des canaux calciques voltages dépendants (CCVD) au niveau du cerveau et notamment en présynaptique, je ne connais pas leur répartition précise au niveau du cerveau, mais on peut penser qu’ils sont ubiquitaires.

Les CCVD s’ouvrent quand le potentiel membranaire du neurone portant le CCVD devient superieur a -20mV, suite a une  ouverture de canaux sodiques.

Une diminution de la concentration de base de calcium intracellulaire lié a l’inhibition de l’IP3 par le lithium pourrait avoir pour conséquence une meilleur liberation des vésicules de neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine) lors de l’ouverture des CCVD, et par conséquent une efficacité accrue de ces neurones. Des phénomènes de plasticité neurale qui peuvent être pressentit derriere le kindling pourrait alors être stabilisés.

Une fois encore, cela ne reste que des hypotheses qu’il faudrait vérifier par des études de neuro-imagerie.

Twoism, Boards Of Canada

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Classé dans Opiacés, Thymorégulateurs

3,4-méthylène-dioxy-méthylamphétamine ( MDMA)

Le 3,4-méthylène-dioxy-méthylamphétamine ou MDMA ou « Ecstasy » ou « X » pour les fêtards des années 80 est un dérivés amphétaminique synthétisé pour la premiere fois en 1889 par Fritz Haber, chimiste allemand nobésisé en 1918 pour ses travaux sur la synthese de l’ammoniaque. Redécouvert en 1912 par Merck qui voulais l’utiliser pour ses propriétés anorexigenes (tiens ca me fait penser a une autre petite histoire sur l’utilisation anorexigene des dérivés amphétaminiques), il a été utilisé de maniere récréative dans les milieux festifs jusqu’en 1980, date de son interdiction définitive.

 Amphetamine

Au lieu de vous donner une description a la VIDAL des effets observés, indésirables, effets secondaires… , je vous propose un extrait de Prozac Nation d’Elizabeth Wurtzel, l’ecrivain a été une des premieres patiente traitée par ISRS (Prozac) pour un trouble dépressif :

« Nous avons commencé a en prendre tellement, et si souvent, que sur le campus les gens se sont mis a nous appeller, Ruby, notre copine Jordana et moi, les déesses de l’ Ecstasy. Dans les soirées, nous allions voir des gens que nous ne connaissions pas pour leur dire à quel point nous les aimions. Sous Ecstasy, nous étions les meilleurs amies de tout le monde, nous ne ressentions plus les différences de classes omniprésentes, nous ne nous sentions plus pauvres et moches (…) Sous X, je me retrouvais loin de moi meme pour un court moment (…) Je souhaitais toujours que la molécule ai une demi-vie plus longue(…) »J’en voulais toujours d’avantage »

Trois interprétations pharmacologiques peuvent être tirés des extraits de cette autobiographie qui a été mon livre de chevet pendant ma propre phases dépressive :

Premièrement, l’X a des propriétés addictogenes : Comme tout les dérivés amphétaminiques,  l’X libère de la dopamine en faisant sortir les molécules de dopamine de leur vésicules de stockage au niveau présynaptique. Cet effet, au niveau du nucléus accumbens, est responsable de l’addiction par stimulation du circuit de la récompense.

Deuxièmement l’Ecstasy a des propriétés emphathogènes (qui génere l’empathie), et meme « sympatogène » (qui génere la sympathie ) . Que le lecteur me pardonne tout ces néologismes barbares.

Il a été montré chez le rat que les effets empathogènes de l’X sont médiés par l’ocytocine, hormone qui a prouvée avoir des propriétés empathogènes.

Qu’a a voir l’ocytocine avec l’Ecstasy?

La MDMA agit en liberant la sérotonine, comme c’est expliqué dans l’introduction de cet article.

La sérotonine se fixe (entre autre) sur les récepteurs 5HT1A. Il a été montré qu’une stimulation de ces recepteurs augmente les taux plasmatiques d’ocytocine chez l’homme.

On peut en déduire que les effets empathogenes de l’X sont probablement liés a une augmentation du taux d’ocytocine chez l’homme.

Troisieme interprétation : L’X améliorait la symptomatologie dépressive d’Elisabeth Wurtzel. Elle souhait elle même que cette molécule ai une demie vie plus longue.

Là encore l’amélioration de la symptomatologie dépressive est lié a une liberation de sérotonine dans le cortex pré-frontal.

Une fois encore, l’analyse des psychotropes récréatifs permet de rejoindre la thérapeutique psychiatrique.

Pour la petite histoire, une fois traitée par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS, Prozac), Elisabeth Wurtzel a guéri de son trouble dépressif. Elle est en vie et elle est sur twitter ^^.

Je ne fait pas l’apologie de l’ecstasy, c’est une molécule dangereuse, qui a montré avoir plusieurs conséquences néfastes sur le système nerveux central chez les utilisateurs chroniques.

Article écrit en compagnie du Velvet Underground.

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