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Midazolam

Aujourd’hui, je vais continuer sur les benzodiazépines en abordant l’hypnovel (ou midalzolam en DCI).

Comme vous pouvez le voir, l’hypnovel possède un noyau benzodiazépine classique associé a un atome de fluore en position R2, permettant au midazolam d’être une base libre, la rendant très soluble dans les liquides et donc facilement  injectable par voie intra-veineuse, un groupement cyclopentadiène lié a un groupement méthyl en R1 et R2. On parle donc d’imidazobenzodiazépine en raison de la présence de ce groupement cyclopentadiène.

Les propriétés pharmacologiques de l’hypnovel sont d’une part un effet sédatif puissant, une amnésie antérograde totale et au second plan, une anxiolyse. La dépression respiratoire est possible mais moins marquée qu’avec les  morphiniques et les barbituriques.

Comment expliquer ces differences d’effet par rapport aux benzodiazépines utilisés a visée anxiolytiques comme le Xanax ( Alprazolam )?

Cf Zolpidem

D’autre part, au niveau pharmacocinétique, le midazolam possède une demie-vie  courte (relativement par rapport aux autres benzodiazépines) en injection intraveineuse : 1,5 a 2 h.

De part ses effets sédatifs et amnésiants, l’hypnovel est utilisé en anesthésie pour la sédation vigile,  lors des interventions chirurgicales ne nécessitant pas d’anesthésie générale. L’intubation pour ventilation mécanique n’est pas necessaire pour ses interventions du fait que la dépression respiratoire est peu marquée.

Je me souviens d’une discussion que j’avais eu avec une interne de cancérologie qui me parlais de son service ou de nombreux patients était hospitalisés en phase terminale de cancers multi-métastasés pour prise en charge de soins palliatifs.

Elle me racontais qu’elle était souvent obligée, dès son arrivée dans le service le matin, de « pousser la seringue d’hypnovel » à des patients agonisants. Cette attitude  peut être considérée comme de l’euthanasie,  considérée comme un crime selon le code pénal français.

Cependant, depuis la Loi Léonetti datant de 2005 concernant les droits des patients en fin de vie, je cite : « Les professionnels de santé mettent en oeuvre tous les moyens à leur disposition pour assurer à chacun une vie digne jusqu’à la mort. Si le médecin constate qu’il ne peut soulager la souffrance d’une personne, en phase avancée ou terminale d’une affection grave et incurable, quelle qu’en soit la cause, qu’en lui appliquant un traitement qui peut avoir pour effet secondaire d’abréger sa vie ».

Cette discordance entre ces deux textes de loi montre bien a quel point il est urgent de réformer le code pénal français.

L’hypnovel est utilisable en fin de vie chez les patients dont les douleurs ne peuvent être soulagés par les morphiniques.

L’effet sédatif et amnésiant de cette substance est parfois la dernière chose que ressent un un être humain avant de mourir.

Ecrit en écoutant Sleep de Godspeed You Black Emperor, titre particulièrement adapté, je trouve, au sujet de ce post ^^.

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Classé dans Benzodiazépines

Atropine/Scopolamine

L’atropine est une substance aux propriétés antagoniste des recepteurs muscariniques a l’acetylcholine.

Son nom provient de la divinité moire Atropos qui coupait le fil de la  vie.

 

Ci-contre : Les trois moires peintes par Goya.

 

 

 

 

L’atropine est présente dans diverses plantes de la famille des solanacée comme la belladone ou la datura.

Des cas d’intoxications aux baies de belladonne ont étés rapportés, principalement en suisse : les patients présentaient généralement un état d’agitation avec délire, confusion, hyperthermie (jusqu’a 40)  tachychardie, mydriase et xerostomie.

Le mécanisme du délire induit par la belladonne est probablement lié a l’atropine ou a la scopolamine (également contenu dans la belladone et dont la pharmacodynamie est similaire a celle de l’atropine) mais reste peu clair.

 

 

Ci contre : la structure moléculaire de la scopolamine.

 

 

 

 

Pour illustrer le délire induit par les anticholinergiques muscariniques, voilà une partie récit une personne ayant pris de

la datura (quantité non précisée).

« Encore une révélation : le passé n’existe plus ! C’est assez indescriptible comme sentiment : alors que je me souvenait du passé, il avait céssé d’exister. Cette impression a duré presque toute la suite de la soirée.
Je me met un doigt dans la bouche : il reste sec. Eh ben l’atropine agit bien en tout cas ! Je me lève à la surprise générale et vais dans la salle de bain me caler devant un mirroir : ah ouais ok, mon iris est parti en vacance… Pupille dilatée à mort donc…
Je retourne dans la chambre et la arno me fait : « oh c’est pas normal là ! Remet la gravité ! » je tire donc une manette imaginaire et lui demande si c’est bon.
C’est là qu’a commencé le gros délire : j’ai aucun souvenir de ce passage, d’après notre guide on a passé 20min à essayer de réparer une machine à gavité sans succé… A mon avis, là je suis vraiment parti loin puisque je me rapelle de rien…
La mémoire revient au moment où je me rend compte que mon pote assit sur la chaise en face n’est plus le même « Eh Emerick fais moi un signe », je vois le faux gars lever la main, pas de toute, ce n’est pas Emerick, à la place c’est un gars que je connais assez mal mais que je vois parfaitement bien ! Deuxième vrai hallu donc.
A noter que les gens sont resté plus ou moins bleus pendant tout ce temps »  »

Attention, pour les gens qui passerait par là et qui voudrait prendre de la datura : ce n’est absolument pas un psychédélique mais un délirogene. La difference entre ces deux termes est que les psychédéliques induisent certe des hallucinations mais le sujet a conscience qu’il hallucine alors que lors de la prise de datura, les hallucinations sont vécues commes réelles, cela peut donc conduire a des gestes auto ou hétéro-aggressifs et a une suggestibilité importante

(cf un reportage de Vice sur les vols, les viols et les agressions de personnes intoxiquées a la datura en colombie)

Un autre effet interessant de la prise d’atropine ou de scopolamine est l’amnésie, quasi-constante.

Cet effet est interessant car il a trouvé une application thérapeutique dans la maladie d’Alzeimer, dont la symptomatologie inclue une atteinte de la mémoire épisodique: les anticholinesthérasiques (donc médicaments ayant une action opposée a ceux de l’atropine) améliore (certe, de maniere temporaire) les symptômes de la maladie d’Alzeimer.

La xerostomie, la mydriase et la tachychardie sont liés a une inhibition du systeme parasympathique au niveau des glandes salivaires (xerostomie) yeux (mydriase), du coeur (tachychardie).

L’atropine et la scopolamines sont donc des substances fascinantes, dont le mécanisme d’action n’est que partiellement élucidé et qui ont de nombreuses applications thérapeutiques (je parle surtout de l’atropine) en anesthésie : augmentation de la fréquence cardiaque en cas de bradychardie en ophtalmologie pour induire une mydriase ce qui permet de visualiser le fond de l’oeil plus facilement.

On peut imaginer une étude de neuro-imagerie scintigraphique utilisant de la scopolamine liée a un radionucléotide qui permettrais de mieux comprendre les zones du cerveau  responsables du délire et donc peut être de comprendre partiellement le mécanisme physiopathologique de certaines affections psychiatriques accompagnée de délire comme la schizophrénie et de trouver des traitements ciblés (a condition que ce soit approuvé par un comité d’éthique, ce qui semble peu probable, hélas…)

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Classé dans alcaloïdes tropaniques

Benzodiazépines

20120317-235928.jpg Un noyau benzodiazépine classique.

Les benzodiazepines (dans le jargon médical : « benzo » ou dans le jargon des toxico « BZD ») ont été synthétisés pour la premiere fois par un chimiste slovaque du nom de Léo Sternbach chez Roche vers 1930 alors qu’il tripatouillais des molécules de la famille des quinazolines afin de leur trouver des propriétés pharmacologiques hypothétiques.

20120318-001802.jpg Voila le noyeau quinazoline.
En en testant une sur des rats, il s’est rendu compte que l’effet etait très proche du meprobamate (equanil), syntétisé et testé in vivo un peu avant par le chimiste Frank Berger alors qu’il cherchait a découvrir un nouvel antibiotique. Les rats devenait tout flasques et relaxés, mais sans mourir de dépression respiratoires comme c’etait le cas pour les barbituriques.

J’aime bien cette histoire, qui montre comment le hazard et le tatonnement permet parfois de faire des découvertes dans des domaines totalement nouveaux et surprenant.

Et c’est comme ca que la premiere benzo a été commercialisée sous le nom de Librium ( chloridiazepide).

 Le chloridiazepine (Librium). Par rapport au noyeau benzo de base, une

amine secondaire en R2, et un deuxieme atome  d’oxygene sur le deuxieme atome d’azote

Les benzodiazepines agissent toutes de la meme manière : ils se fixent sur un site de fixation spécifique aux benzodiazepines au niveau des recepteurs au GABA qui ont également une propriété de canal clore. Les benzo potentialisent l’action du GABA sur son recepteur ( hyperpolarisation des membranes des neurones efferents) diminuant ainsi l’amplitude et le nombre de potentiels évoqués.

20120318-005619.jpg

Vous pouvez voir que l’alcool potentialise également les récepteurs du GABA ce qui explique que les intoxications combinés aux deux substances soit plus graves, et leur utilisation thérapeutique dans le traitement du delirium tremens et du seuvrage alcoolique.

Un effet indésirable tres fréquent est l’amnésie anterograde. Elle peut s’expliquer par une inhibition des boucles neuronales controlant la mémoire et en particulier des boucles permettant le stockage des informations a partir de la mémoire de travail.

Un autre effet indésirable fréquent des benzodiazepines est le hoquet. Je n’ai pas trouver d’explication a cet effet indésirable. Mon hypothese est que l’effet myorelaxant (je reviendrait sur les differentes propriétées des divers benzodiazepines sans des articles séparés) entraine une hypotonie du sphincter inferieur de l’oeusophage qui provoque un reflux de liquide gastrique iritant a son tour le nerf phrénique se situant a proximité de l’oeusophage mais ca reste a confirmer.

Je rajouterais des info sur les benzo ici au fur et a mesure qu’elles me vienne.

Meme si ca a l’air simple comme ca, les benzo pour l’anxiété, il faut prendre en compte la tolérance et la dépendance a ces substances qui arrive très vite (certains disent aussi vite que les opiacés). Pour ces raisons, les benzodiazépines restent un traitement d’appoint dans l’anxiété et le traitement de fond repose actuellement sur les ISRS (inhibiteurs selectifs de la recapture de la sérotonine). J’y reviendrais.

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