Archives de Catégorie: Neuroleptiques Typiques

De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Troisième partie

Les effets d’une prise chronique d’antagonistes NMDA sont proches des symptômes négatifs de la schizophrénie : apathie, repli du sujet « dans son monde », déconnexion de la réalité, anhédonie.

Ces effets ont été observés chez les sujets prenant du dextromethorphane (DXM) ou de la phéncyclidine.

Experience d’un usager chronique de DXM :

« Je fais un bilan (enfin ca va faire plusieurs mois que je le fais) : 2 années de fac perdu, ma vie sociale et sentimentale bien atrophié, état depressif chronique…

Je l’aurais jamais cru j’etais le premier à le croire. Je suis quasi incapable de m’amuser sans et en consequent je trippe le plus souvent possible, j’ai fait quelques pauses mais j’y reviens en me persuadant à chaque fois que cela ne me fait pas de tort.

Le DXM m’a fait eprouver les sensations les plus plaisantes jusqu’alors mais je suis forcé de le reconnaitre ca m’a totalement deconnecté des realités du monde exterieur. J’ai l’impression de m’être plongé dans un « magma metaphysique. »   »

La similitude entre les symptômes négatifs de la schizophrénie et les symptomes observés lors de la prise chronique d’antagoniste NMDA a permit d’établir une nouvelle hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie.

Revenons sur la neuroanatomie des circuits dopaminergiques.

Il existe, comme expliqué précédemment un circuit dopaminergique reliant l’aire tegmentale ventrale au nucléus accumbens. Une hyperactivation de ce circuit conduit aux symptômes positifs de la schizophrénie.

Il existe également un autre circuit dopaminergique, reliant l’aire tegmentale ventrale au cortex préfrontal( circuit méso-cortical).

Le cortex préfrontal est responsable entre autre des fonctions executives , de l’attention et des émotions.

On a vu dans la premiere partie que les neuroleptiques typiques, en antagonisant les recepteurs dopaminergiques D2 n’améliorait pas, voir aggravait les symptomes négatifs de la schizophrénie.

Existerait-il un hypoactivité du circuit dopaminergique méso-cortical expliquant les symptomes négatifs? Et surtout, comment expliquer qu’il y est, en meme temps, un hypoactivité de la voie méso-corticale et une hyperactivité de la voie méso-limbique?

La principale théorie actuelle qui pemet d’expliquer les deux phénomenes repose encore une fois sur les recepteurs NMDA.

Je viens de me rendre compte que j’ai commi une erreur dans le shéma de la deuxieme partie, je vais donc le supprimer et mettre les deux shémas permettant de proposer une explication des symptomes positifs et négatifs ici.

Je m’excuse pour cette confusion, je vais tenter d’expliciter les deux shémas ci-apres.

Voila le shéma des symptomes positifs :

Donc comme vous pouvez le voir, si les récepteurs NMDA au glutamate fonctionnent moins bien, ou sont antagonisés, on aura moins d’activation de l’interneurone GABA (je vous renvoie a cet article pour les explications sur le GABA) . Ce dernier inhibera donc moins le neurone dopaminergique du circuit méso-limbique et donc il y aura une hyperactivation de ce neurone, conduisant aux symptomes positifs.

Maintenant les symptomes négatifs :

Moins d’activité glutamatergique (via un antagonisme ou une hypoactivité des recepterus NMDA) conduit a un hypofonctionnement du premier neurone a GABA. Celui ci inhibe moins le deuxieme neurone a GABA qui inhibera donc plus le neurone dopaminergique de la voie mésocorticale, conduisant a un hypofonctionnement de cette voie.

Nous avons donc trouver une explication rationelle a la fois a l’hypofonctionnement de la voie méso-corticale et a l’hyperfonctionnement de la voie méso-limbique! (ouf)

Et donc une explication des symptomes négatifs et positifs de la schizophrénie !

Notez bien que toutes les explications ci dessus ne sont que des hypothèses qui doivent encore être confirmés expérimentalement !

Ne prenez absolument pas pour des certitudes toutes les hypothèses que j’ai pu formuler et surtout gardez votre curiosité et votre sens critique.

Il n’y a pas de théorie scientifique qui ne puisse etre contredite, et si c’est le cas, ce n’est plus de la science, mais du dogme.

J’espere vous avoir bien montrer comment la science avance dans le domaine de la schizophrénie, passant de la théorie dopaminergique a l’actuelle théorie des recepteurs NMDA.

La théorie des recepteurs NMDA sera surement mise en défaut par d’autres observations ou d’autres experiences et il faudra alors trouver un autre modele théorique et c’est tant mieux, c’est comme ça que la science avance (et c’est comme ca que je trouverai d’autres sujets a bloguer aussi…).

A bientôt pour de nouvelles aventures psychotropiques !

Lysergic Bliss, Of Montreal

Publicités

Poster un commentaire

Classé dans Antagonistes des récepteurs glutamatergiques NMDA, Neuroleptiques Typiques

De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Premiere partie.

Chlorpromazine (Largactil)

La chlorpromazine fut synthétisée par les laboratoires Rhône-Poulenc sous le petit nom de 4560 RP dans les années 50 sur demande du chirurgien  Henri Laborit, dans le cadre de ses recherches sur les antihistaminiques  pour le traitement de l’état de choc hemorragique post-opératoire. Il s’avéra que les antihistaminiques étaient inutiles dans cette indication, en revanche il metta en évidence que la clorprmazine entrainait un effet de « désinteressement » chez les patient, utile pour l’anesthésie qui en était encore a ces débuts a cette époque. En collaboration avec les psychiatre de l’hopital du Val de Grace, il expérimenta également cette molécule pour le traitement de la schizophrénie.

A cette periode, le traitement de la schizophrénie se résumait aux cures de sommeil par barbituriques et les thérapies de choc comme l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) ou l’insulinothérapie (consistant a plonger le patient dans un coma hypoglycémique). Ces thérapies étaient d’une part très risquées et d’autre part ne guérissaient pas les patients qui étaient condamnés a l’asile a vie.

Les effets du 4560 RP furent alors découverts : il entrainait  entre autre une diminution importante de la production délirante sans altérer les fonctions cognitives des patients. Ce fut une révolution dans le traitement de la schizophrénie.

Le terme de neuroleptique « qui tiens les nerfs » fut alors utilisé pour décrire cette drogue.

Les mécanismes d’action de la chlorpromazine furent ensuite élucidés : la diminution des symptômes psychotiques était lié a une antagonisation des récepteurs D2 de la dopamine.

De là, on formula une premiere hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie appelée « théorie dopaminergique de la schizophrénie » : la schizophrénie est liée a une liberation anormalement élevée de dopamine par les neurones ayant leur corps cellulaire au niveau de l’aire tegmentale ventrale et l’extrémité de leur axone au niveau du nucleus accumbens, ces deux structures faisant également partie du système de la récompense, impliqué dans la dépendance aux psychotropes.

En passant, cette hypothèse semblait cohérente avec le mécanisme d’action des hallucinogènes tels que le LSD qui entraine, entre autre, une liberation de dopamine au niveau niveau du système de la récompense.

Premier paradigme.

Le problème de cette hypothèse est qu’elle ne permet pas d’expliquer l’ensemble des symptômes de la schizophrénie.

On découvrit que les schizophrenes, en dehors des symptômes délirant présentaient aussi des symptômes dit « symptômes négatifs », qui incluent apathie, anhédonie, indifference aux interactions sociales, repli souvent caractérisé « d’autistique », inexpressivité émotionnelle et autre.  Ces symptômes peuvent passer au second plan devant le délire mais sont également source d’une grande précarité mentale.

L’utilisation de la chlorpromazine ou d’autres neuroleptiques typiques (tous définis par un antagonisme sélectif des récepteurs D2 de la dopamine), s’il n’améliorait souvent pas les symptômes négatifs, pouvait meme les aggraver chez certains patients.

L’augmentation de la liberation de dopamine au niveau de la boucle méso-limbique (de l’air tegmentale ventrale au nucléus accumbens)  n’expliquait donc pas a elle seule tout les symptômes de la schizophrénie.

   Vincent van Gogh, « Au seuil de l’éternité »

Représentation des symptômes négatifs par le célebre peintre et schizophrene Van Gogh.

La suite au prochain épisode…

 

Une petite chanson des Warlocks pour vous faire patienter  🙂 :

Poster un commentaire

Classé dans Antagonistes des récepteurs glutamatergiques NMDA, Neuroleptiques Typiques