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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Troisième partie

Les effets d’une prise chronique d’antagonistes NMDA sont proches des symptômes négatifs de la schizophrénie : apathie, repli du sujet « dans son monde », déconnexion de la réalité, anhédonie.

Ces effets ont été observés chez les sujets prenant du dextromethorphane (DXM) ou de la phéncyclidine.

Experience d’un usager chronique de DXM :

« Je fais un bilan (enfin ca va faire plusieurs mois que je le fais) : 2 années de fac perdu, ma vie sociale et sentimentale bien atrophié, état depressif chronique…

Je l’aurais jamais cru j’etais le premier à le croire. Je suis quasi incapable de m’amuser sans et en consequent je trippe le plus souvent possible, j’ai fait quelques pauses mais j’y reviens en me persuadant à chaque fois que cela ne me fait pas de tort.

Le DXM m’a fait eprouver les sensations les plus plaisantes jusqu’alors mais je suis forcé de le reconnaitre ca m’a totalement deconnecté des realités du monde exterieur. J’ai l’impression de m’être plongé dans un « magma metaphysique. »   »

La similitude entre les symptômes négatifs de la schizophrénie et les symptomes observés lors de la prise chronique d’antagoniste NMDA a permit d’établir une nouvelle hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie.

Revenons sur la neuroanatomie des circuits dopaminergiques.

Il existe, comme expliqué précédemment un circuit dopaminergique reliant l’aire tegmentale ventrale au nucléus accumbens. Une hyperactivation de ce circuit conduit aux symptômes positifs de la schizophrénie.

Il existe également un autre circuit dopaminergique, reliant l’aire tegmentale ventrale au cortex préfrontal( circuit méso-cortical).

Le cortex préfrontal est responsable entre autre des fonctions executives , de l’attention et des émotions.

On a vu dans la premiere partie que les neuroleptiques typiques, en antagonisant les recepteurs dopaminergiques D2 n’améliorait pas, voir aggravait les symptomes négatifs de la schizophrénie.

Existerait-il un hypoactivité du circuit dopaminergique méso-cortical expliquant les symptomes négatifs? Et surtout, comment expliquer qu’il y est, en meme temps, un hypoactivité de la voie méso-corticale et une hyperactivité de la voie méso-limbique?

La principale théorie actuelle qui pemet d’expliquer les deux phénomenes repose encore une fois sur les recepteurs NMDA.

Je viens de me rendre compte que j’ai commi une erreur dans le shéma de la deuxieme partie, je vais donc le supprimer et mettre les deux shémas permettant de proposer une explication des symptomes positifs et négatifs ici.

Je m’excuse pour cette confusion, je vais tenter d’expliciter les deux shémas ci-apres.

Voila le shéma des symptomes positifs :

Donc comme vous pouvez le voir, si les récepteurs NMDA au glutamate fonctionnent moins bien, ou sont antagonisés, on aura moins d’activation de l’interneurone GABA (je vous renvoie a cet article pour les explications sur le GABA) . Ce dernier inhibera donc moins le neurone dopaminergique du circuit méso-limbique et donc il y aura une hyperactivation de ce neurone, conduisant aux symptomes positifs.

Maintenant les symptomes négatifs :

Moins d’activité glutamatergique (via un antagonisme ou une hypoactivité des recepterus NMDA) conduit a un hypofonctionnement du premier neurone a GABA. Celui ci inhibe moins le deuxieme neurone a GABA qui inhibera donc plus le neurone dopaminergique de la voie mésocorticale, conduisant a un hypofonctionnement de cette voie.

Nous avons donc trouver une explication rationelle a la fois a l’hypofonctionnement de la voie méso-corticale et a l’hyperfonctionnement de la voie méso-limbique! (ouf)

Et donc une explication des symptomes négatifs et positifs de la schizophrénie !

Notez bien que toutes les explications ci dessus ne sont que des hypothèses qui doivent encore être confirmés expérimentalement !

Ne prenez absolument pas pour des certitudes toutes les hypothèses que j’ai pu formuler et surtout gardez votre curiosité et votre sens critique.

Il n’y a pas de théorie scientifique qui ne puisse etre contredite, et si c’est le cas, ce n’est plus de la science, mais du dogme.

J’espere vous avoir bien montrer comment la science avance dans le domaine de la schizophrénie, passant de la théorie dopaminergique a l’actuelle théorie des recepteurs NMDA.

La théorie des recepteurs NMDA sera surement mise en défaut par d’autres observations ou d’autres experiences et il faudra alors trouver un autre modele théorique et c’est tant mieux, c’est comme ça que la science avance (et c’est comme ca que je trouverai d’autres sujets a bloguer aussi…).

A bientôt pour de nouvelles aventures psychotropiques !

Lysergic Bliss, Of Montreal

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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Deuxieme partie

 Kétamine, « K », « Vitamine K », …

« K-Hole.

« Tous les utilisateurs de K en ont entendu parler, sans forcément le vivre. Personnellement, ça m’était déjà arrivé une fois,  j’avais vécu cette nuit-là une expérience effrayante et déstabilisante à laquelle je n’étais pas du tout préparée…

« Depuis, j’étais restée méfiante et hyper prudente avec cette substance, n’en prenant plus qu’occasionnellement et à des doses où je gardais toujours plus ou moins un certain contrôle.

« Ces dernières semaines cependant, j’ai eu l’occasion d’approcher le produit d’un peu plus près.

« Il me restait un peu du demi gramme de ké que j’y avais reçu. J’en tape une ligne ou deux, mais ne ressent pas les effets escomptés, vu la tolérance. Un peu déçue mais résignée, je vide le pax sur un plateau et propose aux deux potes avec qui je suis venue de taper avec moi. Je fais donc trois lattes, de taille normale (ouais, je sais, c’est vague). Mais entre temps, un de mes deux potes se désiste. Bien envie de me taper sa latte en plus de la mienne. Rapidement, je pèse le pour et le contre: ok, c’est un coup de tête, ok, c’est de l’abus ; mais d’un autre côté… j’suis dans la baraque d’un pote, entourée de gens de confiance, posée confortablement et en sécurité, le « pire » qui peut m’arriver c’est de comater 30min et de faire un aller-retour au pays du k-hole. Allez hop, assez tergiversé, sniiif et re-sniiiiff. Alea jacta est.

« Assez vite, je sens un voile cotonneux assez épais m’entourer. Je sens que j’ai forcé la dose, j’sais que j’suis partie pour le k-hole, mais j’ai pas peur, j’suis détendue, je me laisse aller sans la moindre angoisse. J’me pose plus confortablement, je laisse mes pensées divaguer, mes yeux se ferment tout seuls. Je suis couchée sur un matelas, ma tête posée sur un oreiller, mais progressivement le décors s’efface, j’ai de moins en moins conscience de ce qui m’entoure. J’me concentre sur les sensations que j’éprouve. Mon corps n’est plus qu’une masse lourde qui m’emprisonnait et dont je peux enfin m’échapper. J’ai l’impression que mes membres sont lentement étirés, comme par une force invisible, et que cet « écartèlement » (le mot est beaucoup trop violent, alors ça se passait tout en douceur) me permet progressivement d’élargir le champ de ma conscience. Au fur et à mesure que cette expansion se poursuit, j’ai l’impression que des petits bouts de moi se détachent, que je m’effrite à partir des extrémité. Un processus lent (bien que la notion du temps ait complètement disparu, je ne perçois pas le phénomène comme rapide, même si sur le moment ça n’a aucune espèce de pertinence), où cours duquel mon corps laisse progressivement la place à mon esprit, libéré de cette contrainte charnelle.

« Je » n’existe plus, ou si peu.

« Je suis baladée dans un monde étonnement complexe fait de patterns géométriques colorés ultra-structurés. Un monde hyper froid, gigantesque, sans aucune vie, juste une mathématique implacable. J’ai l’impression de me retrouver face au secret du monde, mais je n’y comprends rien, son sens me dépasse et m’échappe complètement. Je ne cherche d’ailleurs pas à comprendre quoi que ce soit, je profite du voyage, me laisse porter par l’expérience là où elle voudra m’emmener. A cet égard, je me souviens avoir eu l’impression de m’être embarquée dans une énorme attraction à sensation forte, assise dans une wagonnette qui file sur des rails. Même si l’immensité des étendues que je traverse m’effraye un peu par moment, je n’ai qu’à me souvenir qu’une barre de sécurité m’empêche de tomber à tout jamais dans ces ténèbres, et que tôt ou tard, le manège prendra fin. Cette simple pensée suffit à me rassurer et je peux à nouveau me laisser complètement aller…

 » A un moment, je lève la tête et me rend compte avec surprise que je suis exactement au même endroit de la pièce où j’ai tiré mes deux lattes. « Oh putain mais j’suis toujours là, j’ai pas bougé de là, en fait? »   »

La kétamine est une molécule utilisée principalement comme antihyperalgésiant en anesthésie, ses propriétés antalgiques étant de diminuer l’intensité des « pics douloureux » par exemple lors du transport d’un patient polytraumatisé, en association aux morphiniques. Elle est intéressante (qu’un anesthésiste me contre dise si je dis des choses fausses), car elle n’induit pas de dépression respiratoire et peu par conséquent être utilisée sans nécessité d’intubation.

D’un point de vue psychopharmacologique, il s’agit une molécule antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate.

Le glutamate est considéré comme le deuxième « interrupteur du cerveau » : schématiquement, le GABA inhibe les neurones tandis que le glutamate les excitent. Ces deux neurotransmetteurs sont répartis dans l’ensemble du cerveau.

Il existe plusieurs récepteurs au glutamate : les récepteurs kaïnate, les récepteurs  AMPA et bien sûr les récepteurs NMDA.

Voici le récepteur NMDA :

Comme vous pouvez le voir, il s’agit d’un recepteur au glutamate qui lorsqu’il est activé, laisse passer des ions calcium ce qui entraine une dépolarisation du neurone et donc un potentiel d’action.

Ce qui est intéressant avec ce récepteur, c’est qu’il nécessite plusieurs conditions pour laisser passer les ions calciums et par conséquent dépolariser le neurone :

– La fixation d’une molécule de glutamate

– La fixation d’une molécule de glycine, libéré par des neurones spécifiques dont la terminaison axonale se situe a proximité de la synapse glutamatergique

– Une dépolarisation du neurone porteur du récepteur NMDA par fixation de glutamate sur le récepteur AMPA a proximité du récepteur NMDA.

Le fait que ces 3 conditions soient necessaires a l’activation d’un récepteur NMDA a conduit les scientifiques a penser qu’il s’agissait d’une sorte de « détecteur de coincidence », il permet d’amplifier les signaux pertinents et il supprime ceux qu’il ne le sont pas.

On peut faire une analogie avec un appareil permettant d’augmenter le ratio signal/bruit ambiant.

Il existe plusieurs antagonistes des récepteurs NMDA utilisés a des fins récréatives : la kétamine (cf plus haut), le dextromethorphane, la phencyclidine (PCP, Angel Dust).

L’utilisation répétée de dextromethorphane ou de phencyclidine provoque un état que l’on peut décrire comme du désintérêt vis a vis de la réalité, le sujet se déconnectant totalement de l’univers réel pour vivre dans le trip permanent.

Me voyez vous venir?

Les antagonistes NMDA provoquent :

– d’une part des hallucinations, des modifications des processus de pensée avec modifications de la perception du corps          jusqu’a l’impression de dissociation corporelle totale

-d’autre part un usage chronique provoque un désintérêt de la réalité.

L’analogie avec la schizophrénie est frappante. Ces drogues provoquent a la fois les symptomes positifs et négatifs de la schizophrénie.

 

Les hallucinations seraient donc lié a une activation de la boucle méso-limbique dopaminergique, comme dans la théorie dopaminergique de la schizophrénie.

La modification des processus de pensés :  « J’ai l’impression de me retrouver face au secret du monde, mais je n’y comprends rien, son sens me dépasse et m’échappe complètement. » Peut être lié a l’inhibition des boucles interpyramidales au niveau du cortex préfrontal et au fait que comme expliqué précédemment, si on inhibe le recepteur NMDA on diminue le ratio signal/bruit.

Comment peut on expliquer les symptômes observés lors de la prise chronique d’antagonistes NDMA?

La réponse est simple, mais ca sera pour la prochaine fois ^^ (désolé mais Starcraft 2 oblige).

The Warlocks, Moving Mountains

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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Premiere partie.

Chlorpromazine (Largactil)

La chlorpromazine fut synthétisée par les laboratoires Rhône-Poulenc sous le petit nom de 4560 RP dans les années 50 sur demande du chirurgien  Henri Laborit, dans le cadre de ses recherches sur les antihistaminiques  pour le traitement de l’état de choc hemorragique post-opératoire. Il s’avéra que les antihistaminiques étaient inutiles dans cette indication, en revanche il metta en évidence que la clorprmazine entrainait un effet de « désinteressement » chez les patient, utile pour l’anesthésie qui en était encore a ces débuts a cette époque. En collaboration avec les psychiatre de l’hopital du Val de Grace, il expérimenta également cette molécule pour le traitement de la schizophrénie.

A cette periode, le traitement de la schizophrénie se résumait aux cures de sommeil par barbituriques et les thérapies de choc comme l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) ou l’insulinothérapie (consistant a plonger le patient dans un coma hypoglycémique). Ces thérapies étaient d’une part très risquées et d’autre part ne guérissaient pas les patients qui étaient condamnés a l’asile a vie.

Les effets du 4560 RP furent alors découverts : il entrainait  entre autre une diminution importante de la production délirante sans altérer les fonctions cognitives des patients. Ce fut une révolution dans le traitement de la schizophrénie.

Le terme de neuroleptique « qui tiens les nerfs » fut alors utilisé pour décrire cette drogue.

Les mécanismes d’action de la chlorpromazine furent ensuite élucidés : la diminution des symptômes psychotiques était lié a une antagonisation des récepteurs D2 de la dopamine.

De là, on formula une premiere hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie appelée « théorie dopaminergique de la schizophrénie » : la schizophrénie est liée a une liberation anormalement élevée de dopamine par les neurones ayant leur corps cellulaire au niveau de l’aire tegmentale ventrale et l’extrémité de leur axone au niveau du nucleus accumbens, ces deux structures faisant également partie du système de la récompense, impliqué dans la dépendance aux psychotropes.

En passant, cette hypothèse semblait cohérente avec le mécanisme d’action des hallucinogènes tels que le LSD qui entraine, entre autre, une liberation de dopamine au niveau niveau du système de la récompense.

Premier paradigme.

Le problème de cette hypothèse est qu’elle ne permet pas d’expliquer l’ensemble des symptômes de la schizophrénie.

On découvrit que les schizophrenes, en dehors des symptômes délirant présentaient aussi des symptômes dit « symptômes négatifs », qui incluent apathie, anhédonie, indifference aux interactions sociales, repli souvent caractérisé « d’autistique », inexpressivité émotionnelle et autre.  Ces symptômes peuvent passer au second plan devant le délire mais sont également source d’une grande précarité mentale.

L’utilisation de la chlorpromazine ou d’autres neuroleptiques typiques (tous définis par un antagonisme sélectif des récepteurs D2 de la dopamine), s’il n’améliorait souvent pas les symptômes négatifs, pouvait meme les aggraver chez certains patients.

L’augmentation de la liberation de dopamine au niveau de la boucle méso-limbique (de l’air tegmentale ventrale au nucléus accumbens)  n’expliquait donc pas a elle seule tout les symptômes de la schizophrénie.

   Vincent van Gogh, « Au seuil de l’éternité »

Représentation des symptômes négatifs par le célebre peintre et schizophrene Van Gogh.

La suite au prochain épisode…

 

Une petite chanson des Warlocks pour vous faire patienter  🙂 :

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