Codéine, Tramadol, anaphylaxie, lithium et autres divagations…

 Codéine

La codéine est un alcaloide de la classe des opiacés  extrait de papaver somniferum utilisé comme antalgique pour les douleurs modérées. Disons comme repère qu’il faut 30mg de codéine pour obtenir l’effet de 1 a 2 mg de morphine.

C’est un agoniste des récepteurs mu kappa et delta aux opiacés.

Passons directements aux « effets indésirables », qui sont plus interressant.

Je vais me concentrer sur l’anaphylaxie entrainée par la codéine :

Ce que j’entends par « anaphylaxie » va du simple prurit (démangaisons) au choc anaphylactique qui est possible avec l’ensemble des opiacés (je vous renvoie a cet article).

En introduction je doit dire que les mécanisme biologiques de l’anaphylaxie aux opiacés est assez complexe et j’ai bien galeré, mais au moins ca m’a fait réviser la pharmacologie, qui est quand meme l’arbre dont une branche porte la psychopharmacologie.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas encore completement connu.

La seule certitude est qu’il est médié par une liberation d’histamine par les mastocytes.

J’ai passé en revue deux hypotheses expliquant la liberation d’histamine,

Tout d’abord le mécanisme « classique » de la réaction anaphylactique, non spécifiques aux opiacés : Un premier contact avec la substance allergene entraine la fixation par leur fraction constante (fc) d’immunoglobuline (Ig) spécifiques a l’opiacé concerné aux récepteurs Fc epsilon RI,  de la classe des immunorécepteurs couplés aux tyrosyl-kinase. Le deuxieme contact avec l’allergene entraine une dimérisation des recepteurs Fc epsilon RI, ces récepteurs sont porteurs de domaines intracellulaires nommés ITAM, le rapprochement de ces deux domaines intracellulaires par la dimérisation des recepteurs cités ci dessus entraine leur phosphorylation par des tyrosyl-kinase nommés lyn et fyn. La phosphorylation des domaines ITAM active ensuite de nombreux médiateurs intracellulaires tels que la phospholipase C qui va hydrolyser le phosphadidyl-inositol 4.5 en inositol 1.4.5 triphosphate 5 (ou IP3). Celui ci va entrainer une liberation de calcium au niveau du réticulum endoplasmique lisse. Cette liberation de calcium permet l’exocytose des vésicules intra-cytoplasmiques d’histamine et l’histamine circulante va entrainer l’anaphylaxie.

Cette hypothèse est renforcée par le fait que des inhibiteurs de la liberation du calcium (ionophore A23187) (cf cet article) entraine une diminution de la liberation d’histamine. En revanche, des Ig spécifiques anti opiacés ne sont pas toujours retrouvés (re cf cet article).

D’ou une seconde hypothese expliquant la liberation d’histamine induite par les opiacés : Une analyse par PCR a montrer la présence de récepteurs mu, delta et kappa sur les mastocytes, expliquant peut etre le fait que chez des patients ayant eu une réaction anaphylactique, des IgE spécifiques ne soit pas toujours retrouvés.

Quel est le mécanisme d’action moléculaire des récepteurs aux opiacés?

Les récepteurs aux opiacés sont des récepteurs  heptahélicoïdaux couplés a des protéines G.

La fixation d’un opiacé sur son récepteur va induire une activation de la protéine G par diminution de l’affinité de cette protéine pour le GDP et une augmentation de son affinité pour le GTP. La fixation du GTP a la protéine G entraine une dissociation de la protéine G en deux partie, une partie contenant les sous-domaines beta et gamma et l’autre partie constituée uniquement du sous domaine alfa.  La sous unité alfa va ensuite activer plusieurs cibles potentielles, dont…la phospholipase C et donc liberation de calcium et liberation d’histamine (cf hypothese n°1). C’est pas beau ça? On a expliquer pourquoi certains patients qui on fait une réaction anaphylactique aux opiacés n’ont pas de Ig anti opiacés !

(allez, vous pouvez reprendre la lecture a partir de là)

 Tramadol (contramal, Ixprim)

Le tramadol est également un opiacé, cette fois ci synthétique. Ces propriétés sont similaires à celles de la codéine a une exeption près : il s’agit également d’un antagoniste de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline,on peut faire une analogie avec d’autres substances inhibant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline telles que les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la noradrénaline (IRSNa) tels que la venlaflaxine ou des substances augmentant la liberation de noradrénaline tels que les dérivés amphétaminiques.

De fait, le tramadol a des effets addictogènes bien plus importants que la codéine, alors que la puissance de l’agonisme sur les récepteurs opiacés est similaire a celui de la codéine. Ceci expliquant probablement toute la polémique autour de la toxicomanie importante au tramadol a Gaza et de la neccessité de le retirer le marcher.

J’ai pas envie de me positionner sur cette polémique, je dirais juste que les modalités de délivrance ne sont probablement  pas les memes dans un pays développé et a Gaza.

Revenons sur l’IP3 …(je vous avais prévenu dans le titre que j’allait divaguer aujourd’hui).

La déphosphorylation du  phosphadidyl-inositol 4.5 en IP3 est inhibée par le lithium.

Tout les chemins mènent a la psychopharmacologie.

Petite pause psychédélique :

On reviens sur le plancher des vaches maintenant.

La déphosphorylation du  phosphadidyl-inositol 4.5 en IP3 est inhibée par le lithium !

Le lithium est un ion, tout simplement…et  aussi le premier thymorégulateur (je vous renvoie a ca pour en savoir plus sur le trouble bipolaire). Je tiens simplement a insister sur un phénomène  :  le kindling.

Le concept de kindling repose sur le fait qu’un épisode maniaque va favoriser de nouveaux épisodes maniaques.

Aucune certitude quant a son mode d’action.

La piste de l’IP3 est interressante pour proposer une hypothèse concernant son efficacité (qui a bien été démontrée).

Comme je l’ai déja dis, l’IP3 entraine la liberation de calcium dans les cellules. Le lithium inhibe cette liberation, donc moins de calcium « de base » dans les cellules.

Il existe des canaux calciques voltages dépendants (CCVD) au niveau du cerveau et notamment en présynaptique, je ne connais pas leur répartition précise au niveau du cerveau, mais on peut penser qu’ils sont ubiquitaires.

Les CCVD s’ouvrent quand le potentiel membranaire du neurone portant le CCVD devient superieur a -20mV, suite a une  ouverture de canaux sodiques.

Une diminution de la concentration de base de calcium intracellulaire lié a l’inhibition de l’IP3 par le lithium pourrait avoir pour conséquence une meilleur liberation des vésicules de neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine) lors de l’ouverture des CCVD, et par conséquent une efficacité accrue de ces neurones. Des phénomènes de plasticité neurale qui peuvent être pressentit derriere le kindling pourrait alors être stabilisés.

Une fois encore, cela ne reste que des hypotheses qu’il faudrait vérifier par des études de neuro-imagerie.

Twoism, Boards Of Canada

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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Troisième partie

Les effets d’une prise chronique d’antagonistes NMDA sont proches des symptômes négatifs de la schizophrénie : apathie, repli du sujet « dans son monde », déconnexion de la réalité, anhédonie.

Ces effets ont été observés chez les sujets prenant du dextromethorphane (DXM) ou de la phéncyclidine.

Experience d’un usager chronique de DXM :

« Je fais un bilan (enfin ca va faire plusieurs mois que je le fais) : 2 années de fac perdu, ma vie sociale et sentimentale bien atrophié, état depressif chronique…

Je l’aurais jamais cru j’etais le premier à le croire. Je suis quasi incapable de m’amuser sans et en consequent je trippe le plus souvent possible, j’ai fait quelques pauses mais j’y reviens en me persuadant à chaque fois que cela ne me fait pas de tort.

Le DXM m’a fait eprouver les sensations les plus plaisantes jusqu’alors mais je suis forcé de le reconnaitre ca m’a totalement deconnecté des realités du monde exterieur. J’ai l’impression de m’être plongé dans un « magma metaphysique. »   »

La similitude entre les symptômes négatifs de la schizophrénie et les symptomes observés lors de la prise chronique d’antagoniste NMDA a permit d’établir une nouvelle hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie.

Revenons sur la neuroanatomie des circuits dopaminergiques.

Il existe, comme expliqué précédemment un circuit dopaminergique reliant l’aire tegmentale ventrale au nucléus accumbens. Une hyperactivation de ce circuit conduit aux symptômes positifs de la schizophrénie.

Il existe également un autre circuit dopaminergique, reliant l’aire tegmentale ventrale au cortex préfrontal( circuit méso-cortical).

Le cortex préfrontal est responsable entre autre des fonctions executives , de l’attention et des émotions.

On a vu dans la premiere partie que les neuroleptiques typiques, en antagonisant les recepteurs dopaminergiques D2 n’améliorait pas, voir aggravait les symptomes négatifs de la schizophrénie.

Existerait-il un hypoactivité du circuit dopaminergique méso-cortical expliquant les symptomes négatifs? Et surtout, comment expliquer qu’il y est, en meme temps, un hypoactivité de la voie méso-corticale et une hyperactivité de la voie méso-limbique?

La principale théorie actuelle qui pemet d’expliquer les deux phénomenes repose encore une fois sur les recepteurs NMDA.

Je viens de me rendre compte que j’ai commi une erreur dans le shéma de la deuxieme partie, je vais donc le supprimer et mettre les deux shémas permettant de proposer une explication des symptomes positifs et négatifs ici.

Je m’excuse pour cette confusion, je vais tenter d’expliciter les deux shémas ci-apres.

Voila le shéma des symptomes positifs :

Donc comme vous pouvez le voir, si les récepteurs NMDA au glutamate fonctionnent moins bien, ou sont antagonisés, on aura moins d’activation de l’interneurone GABA (je vous renvoie a cet article pour les explications sur le GABA) . Ce dernier inhibera donc moins le neurone dopaminergique du circuit méso-limbique et donc il y aura une hyperactivation de ce neurone, conduisant aux symptomes positifs.

Maintenant les symptomes négatifs :

Moins d’activité glutamatergique (via un antagonisme ou une hypoactivité des recepterus NMDA) conduit a un hypofonctionnement du premier neurone a GABA. Celui ci inhibe moins le deuxieme neurone a GABA qui inhibera donc plus le neurone dopaminergique de la voie mésocorticale, conduisant a un hypofonctionnement de cette voie.

Nous avons donc trouver une explication rationelle a la fois a l’hypofonctionnement de la voie méso-corticale et a l’hyperfonctionnement de la voie méso-limbique! (ouf)

Et donc une explication des symptomes négatifs et positifs de la schizophrénie !

Notez bien que toutes les explications ci dessus ne sont que des hypothèses qui doivent encore être confirmés expérimentalement !

Ne prenez absolument pas pour des certitudes toutes les hypothèses que j’ai pu formuler et surtout gardez votre curiosité et votre sens critique.

Il n’y a pas de théorie scientifique qui ne puisse etre contredite, et si c’est le cas, ce n’est plus de la science, mais du dogme.

J’espere vous avoir bien montrer comment la science avance dans le domaine de la schizophrénie, passant de la théorie dopaminergique a l’actuelle théorie des recepteurs NMDA.

La théorie des recepteurs NMDA sera surement mise en défaut par d’autres observations ou d’autres experiences et il faudra alors trouver un autre modele théorique et c’est tant mieux, c’est comme ça que la science avance (et c’est comme ca que je trouverai d’autres sujets a bloguer aussi…).

A bientôt pour de nouvelles aventures psychotropiques !

Lysergic Bliss, Of Montreal

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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Deuxieme partie

 Kétamine, « K », « Vitamine K », …

« K-Hole.

« Tous les utilisateurs de K en ont entendu parler, sans forcément le vivre. Personnellement, ça m’était déjà arrivé une fois,  j’avais vécu cette nuit-là une expérience effrayante et déstabilisante à laquelle je n’étais pas du tout préparée…

« Depuis, j’étais restée méfiante et hyper prudente avec cette substance, n’en prenant plus qu’occasionnellement et à des doses où je gardais toujours plus ou moins un certain contrôle.

« Ces dernières semaines cependant, j’ai eu l’occasion d’approcher le produit d’un peu plus près.

« Il me restait un peu du demi gramme de ké que j’y avais reçu. J’en tape une ligne ou deux, mais ne ressent pas les effets escomptés, vu la tolérance. Un peu déçue mais résignée, je vide le pax sur un plateau et propose aux deux potes avec qui je suis venue de taper avec moi. Je fais donc trois lattes, de taille normale (ouais, je sais, c’est vague). Mais entre temps, un de mes deux potes se désiste. Bien envie de me taper sa latte en plus de la mienne. Rapidement, je pèse le pour et le contre: ok, c’est un coup de tête, ok, c’est de l’abus ; mais d’un autre côté… j’suis dans la baraque d’un pote, entourée de gens de confiance, posée confortablement et en sécurité, le « pire » qui peut m’arriver c’est de comater 30min et de faire un aller-retour au pays du k-hole. Allez hop, assez tergiversé, sniiif et re-sniiiiff. Alea jacta est.

« Assez vite, je sens un voile cotonneux assez épais m’entourer. Je sens que j’ai forcé la dose, j’sais que j’suis partie pour le k-hole, mais j’ai pas peur, j’suis détendue, je me laisse aller sans la moindre angoisse. J’me pose plus confortablement, je laisse mes pensées divaguer, mes yeux se ferment tout seuls. Je suis couchée sur un matelas, ma tête posée sur un oreiller, mais progressivement le décors s’efface, j’ai de moins en moins conscience de ce qui m’entoure. J’me concentre sur les sensations que j’éprouve. Mon corps n’est plus qu’une masse lourde qui m’emprisonnait et dont je peux enfin m’échapper. J’ai l’impression que mes membres sont lentement étirés, comme par une force invisible, et que cet « écartèlement » (le mot est beaucoup trop violent, alors ça se passait tout en douceur) me permet progressivement d’élargir le champ de ma conscience. Au fur et à mesure que cette expansion se poursuit, j’ai l’impression que des petits bouts de moi se détachent, que je m’effrite à partir des extrémité. Un processus lent (bien que la notion du temps ait complètement disparu, je ne perçois pas le phénomène comme rapide, même si sur le moment ça n’a aucune espèce de pertinence), où cours duquel mon corps laisse progressivement la place à mon esprit, libéré de cette contrainte charnelle.

« Je » n’existe plus, ou si peu.

« Je suis baladée dans un monde étonnement complexe fait de patterns géométriques colorés ultra-structurés. Un monde hyper froid, gigantesque, sans aucune vie, juste une mathématique implacable. J’ai l’impression de me retrouver face au secret du monde, mais je n’y comprends rien, son sens me dépasse et m’échappe complètement. Je ne cherche d’ailleurs pas à comprendre quoi que ce soit, je profite du voyage, me laisse porter par l’expérience là où elle voudra m’emmener. A cet égard, je me souviens avoir eu l’impression de m’être embarquée dans une énorme attraction à sensation forte, assise dans une wagonnette qui file sur des rails. Même si l’immensité des étendues que je traverse m’effraye un peu par moment, je n’ai qu’à me souvenir qu’une barre de sécurité m’empêche de tomber à tout jamais dans ces ténèbres, et que tôt ou tard, le manège prendra fin. Cette simple pensée suffit à me rassurer et je peux à nouveau me laisser complètement aller…

 » A un moment, je lève la tête et me rend compte avec surprise que je suis exactement au même endroit de la pièce où j’ai tiré mes deux lattes. « Oh putain mais j’suis toujours là, j’ai pas bougé de là, en fait? »   »

La kétamine est une molécule utilisée principalement comme antihyperalgésiant en anesthésie, ses propriétés antalgiques étant de diminuer l’intensité des « pics douloureux » par exemple lors du transport d’un patient polytraumatisé, en association aux morphiniques. Elle est intéressante (qu’un anesthésiste me contre dise si je dis des choses fausses), car elle n’induit pas de dépression respiratoire et peu par conséquent être utilisée sans nécessité d’intubation.

D’un point de vue psychopharmacologique, il s’agit une molécule antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate.

Le glutamate est considéré comme le deuxième « interrupteur du cerveau » : schématiquement, le GABA inhibe les neurones tandis que le glutamate les excitent. Ces deux neurotransmetteurs sont répartis dans l’ensemble du cerveau.

Il existe plusieurs récepteurs au glutamate : les récepteurs kaïnate, les récepteurs  AMPA et bien sûr les récepteurs NMDA.

Voici le récepteur NMDA :

Comme vous pouvez le voir, il s’agit d’un recepteur au glutamate qui lorsqu’il est activé, laisse passer des ions calcium ce qui entraine une dépolarisation du neurone et donc un potentiel d’action.

Ce qui est intéressant avec ce récepteur, c’est qu’il nécessite plusieurs conditions pour laisser passer les ions calciums et par conséquent dépolariser le neurone :

– La fixation d’une molécule de glutamate

– La fixation d’une molécule de glycine, libéré par des neurones spécifiques dont la terminaison axonale se situe a proximité de la synapse glutamatergique

– Une dépolarisation du neurone porteur du récepteur NMDA par fixation de glutamate sur le récepteur AMPA a proximité du récepteur NMDA.

Le fait que ces 3 conditions soient necessaires a l’activation d’un récepteur NMDA a conduit les scientifiques a penser qu’il s’agissait d’une sorte de « détecteur de coincidence », il permet d’amplifier les signaux pertinents et il supprime ceux qu’il ne le sont pas.

On peut faire une analogie avec un appareil permettant d’augmenter le ratio signal/bruit ambiant.

Il existe plusieurs antagonistes des récepteurs NMDA utilisés a des fins récréatives : la kétamine (cf plus haut), le dextromethorphane, la phencyclidine (PCP, Angel Dust).

L’utilisation répétée de dextromethorphane ou de phencyclidine provoque un état que l’on peut décrire comme du désintérêt vis a vis de la réalité, le sujet se déconnectant totalement de l’univers réel pour vivre dans le trip permanent.

Me voyez vous venir?

Les antagonistes NMDA provoquent :

– d’une part des hallucinations, des modifications des processus de pensée avec modifications de la perception du corps          jusqu’a l’impression de dissociation corporelle totale

-d’autre part un usage chronique provoque un désintérêt de la réalité.

L’analogie avec la schizophrénie est frappante. Ces drogues provoquent a la fois les symptomes positifs et négatifs de la schizophrénie.

 

Les hallucinations seraient donc lié a une activation de la boucle méso-limbique dopaminergique, comme dans la théorie dopaminergique de la schizophrénie.

La modification des processus de pensés :  « J’ai l’impression de me retrouver face au secret du monde, mais je n’y comprends rien, son sens me dépasse et m’échappe complètement. » Peut être lié a l’inhibition des boucles interpyramidales au niveau du cortex préfrontal et au fait que comme expliqué précédemment, si on inhibe le recepteur NMDA on diminue le ratio signal/bruit.

Comment peut on expliquer les symptômes observés lors de la prise chronique d’antagonistes NDMA?

La réponse est simple, mais ca sera pour la prochaine fois ^^ (désolé mais Starcraft 2 oblige).

The Warlocks, Moving Mountains

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De la Chlorpromazine aux antagonistes NMDA, explication de la schizophrénie par la psychopharmacologie : Premiere partie.

Chlorpromazine (Largactil)

La chlorpromazine fut synthétisée par les laboratoires Rhône-Poulenc sous le petit nom de 4560 RP dans les années 50 sur demande du chirurgien  Henri Laborit, dans le cadre de ses recherches sur les antihistaminiques  pour le traitement de l’état de choc hemorragique post-opératoire. Il s’avéra que les antihistaminiques étaient inutiles dans cette indication, en revanche il metta en évidence que la clorprmazine entrainait un effet de « désinteressement » chez les patient, utile pour l’anesthésie qui en était encore a ces débuts a cette époque. En collaboration avec les psychiatre de l’hopital du Val de Grace, il expérimenta également cette molécule pour le traitement de la schizophrénie.

A cette periode, le traitement de la schizophrénie se résumait aux cures de sommeil par barbituriques et les thérapies de choc comme l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) ou l’insulinothérapie (consistant a plonger le patient dans un coma hypoglycémique). Ces thérapies étaient d’une part très risquées et d’autre part ne guérissaient pas les patients qui étaient condamnés a l’asile a vie.

Les effets du 4560 RP furent alors découverts : il entrainait  entre autre une diminution importante de la production délirante sans altérer les fonctions cognitives des patients. Ce fut une révolution dans le traitement de la schizophrénie.

Le terme de neuroleptique « qui tiens les nerfs » fut alors utilisé pour décrire cette drogue.

Les mécanismes d’action de la chlorpromazine furent ensuite élucidés : la diminution des symptômes psychotiques était lié a une antagonisation des récepteurs D2 de la dopamine.

De là, on formula une premiere hypothèse sur la physiopathologie de la schizophrénie appelée « théorie dopaminergique de la schizophrénie » : la schizophrénie est liée a une liberation anormalement élevée de dopamine par les neurones ayant leur corps cellulaire au niveau de l’aire tegmentale ventrale et l’extrémité de leur axone au niveau du nucleus accumbens, ces deux structures faisant également partie du système de la récompense, impliqué dans la dépendance aux psychotropes.

En passant, cette hypothèse semblait cohérente avec le mécanisme d’action des hallucinogènes tels que le LSD qui entraine, entre autre, une liberation de dopamine au niveau niveau du système de la récompense.

Premier paradigme.

Le problème de cette hypothèse est qu’elle ne permet pas d’expliquer l’ensemble des symptômes de la schizophrénie.

On découvrit que les schizophrenes, en dehors des symptômes délirant présentaient aussi des symptômes dit « symptômes négatifs », qui incluent apathie, anhédonie, indifference aux interactions sociales, repli souvent caractérisé « d’autistique », inexpressivité émotionnelle et autre.  Ces symptômes peuvent passer au second plan devant le délire mais sont également source d’une grande précarité mentale.

L’utilisation de la chlorpromazine ou d’autres neuroleptiques typiques (tous définis par un antagonisme sélectif des récepteurs D2 de la dopamine), s’il n’améliorait souvent pas les symptômes négatifs, pouvait meme les aggraver chez certains patients.

L’augmentation de la liberation de dopamine au niveau de la boucle méso-limbique (de l’air tegmentale ventrale au nucléus accumbens)  n’expliquait donc pas a elle seule tout les symptômes de la schizophrénie.

   Vincent van Gogh, « Au seuil de l’éternité »

Représentation des symptômes négatifs par le célebre peintre et schizophrene Van Gogh.

La suite au prochain épisode…

 

Une petite chanson des Warlocks pour vous faire patienter  :) :

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Midazolam

Aujourd’hui, je vais continuer sur les benzodiazépines en abordant l’hypnovel (ou midalzolam en DCI).

Comme vous pouvez le voir, l’hypnovel possède un noyau benzodiazépine classique associé a un atome de fluore en position R2, permettant au midazolam d’être une base libre, la rendant très soluble dans les liquides et donc facilement  injectable par voie intra-veineuse, un groupement cyclopentadiène lié a un groupement méthyl en R1 et R2. On parle donc d’imidazobenzodiazépine en raison de la présence de ce groupement cyclopentadiène.

Les propriétés pharmacologiques de l’hypnovel sont d’une part un effet sédatif puissant, une amnésie antérograde totale et au second plan, une anxiolyse. La dépression respiratoire est possible mais moins marquée qu’avec les  morphiniques et les barbituriques.

Comment expliquer ces differences d’effet par rapport aux benzodiazépines utilisés a visée anxiolytiques comme le Xanax ( Alprazolam )?

Cf Zolpidem

D’autre part, au niveau pharmacocinétique, le midazolam possède une demie-vie  courte (relativement par rapport aux autres benzodiazépines) en injection intraveineuse : 1,5 a 2 h.

De part ses effets sédatifs et amnésiants, l’hypnovel est utilisé en anesthésie pour la sédation vigile,  lors des interventions chirurgicales ne nécessitant pas d’anesthésie générale. L’intubation pour ventilation mécanique n’est pas necessaire pour ses interventions du fait que la dépression respiratoire est peu marquée.

Je me souviens d’une discussion que j’avais eu avec une interne de cancérologie qui me parlais de son service ou de nombreux patients était hospitalisés en phase terminale de cancers multi-métastasés pour prise en charge de soins palliatifs.

Elle me racontais qu’elle était souvent obligée, dès son arrivée dans le service le matin, de « pousser la seringue d’hypnovel » à des patients agonisants. Cette attitude  peut être considérée comme de l’euthanasie,  considérée comme un crime selon le code pénal français.

Cependant, depuis la Loi Léonetti datant de 2005 concernant les droits des patients en fin de vie, je cite : « Les professionnels de santé mettent en oeuvre tous les moyens à leur disposition pour assurer à chacun une vie digne jusqu’à la mort. Si le médecin constate qu’il ne peut soulager la souffrance d’une personne, en phase avancée ou terminale d’une affection grave et incurable, quelle qu’en soit la cause, qu’en lui appliquant un traitement qui peut avoir pour effet secondaire d’abréger sa vie ».

Cette discordance entre ces deux textes de loi montre bien a quel point il est urgent de réformer le code pénal français.

L’hypnovel est utilisable en fin de vie chez les patients dont les douleurs ne peuvent être soulagés par les morphiniques.

L’effet sédatif et amnésiant de cette substance est parfois la dernière chose que ressent un un être humain avant de mourir.

Ecrit en écoutant Sleep de Godspeed You Black Emperor, titre particulièrement adapté, je trouve, au sujet de ce post ^^.

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3,4-méthylène-dioxy-méthylamphétamine ( MDMA)

Le 3,4-méthylène-dioxy-méthylamphétamine ou MDMA ou « Ecstasy » ou « X » pour les fêtards des années 80 est un dérivés amphétaminique synthétisé pour la premiere fois en 1889 par Fritz Haber, chimiste allemand nobésisé en 1918 pour ses travaux sur la synthese de l’ammoniaque. Redécouvert en 1912 par Merck qui voulais l’utiliser pour ses propriétés anorexigenes (tiens ca me fait penser a une autre petite histoire sur l’utilisation anorexigene des dérivés amphétaminiques), il a été utilisé de maniere récréative dans les milieux festifs jusqu’en 1980, date de son interdiction définitive.

 Amphetamine

Au lieu de vous donner une description a la VIDAL des effets observés, indésirables, effets secondaires… , je vous propose un extrait de Prozac Nation d’Elizabeth Wurtzel, l’ecrivain a été une des premieres patiente traitée par ISRS (Prozac) pour un trouble dépressif :

« Nous avons commencé a en prendre tellement, et si souvent, que sur le campus les gens se sont mis a nous appeller, Ruby, notre copine Jordana et moi, les déesses de l’ Ecstasy. Dans les soirées, nous allions voir des gens que nous ne connaissions pas pour leur dire à quel point nous les aimions. Sous Ecstasy, nous étions les meilleurs amies de tout le monde, nous ne ressentions plus les différences de classes omniprésentes, nous ne nous sentions plus pauvres et moches (…) Sous X, je me retrouvais loin de moi meme pour un court moment (…) Je souhaitais toujours que la molécule ai une demi-vie plus longue(…) »J’en voulais toujours d’avantage »

Trois interprétations pharmacologiques peuvent être tirés des extraits de cette autobiographie qui a été mon livre de chevet pendant ma propre phases dépressive :

Premièrement, l’X a des propriétés addictogenes : Comme tout les dérivés amphétaminiques,  l’X libère de la dopamine en faisant sortir les molécules de dopamine de leur vésicules de stockage au niveau présynaptique. Cet effet, au niveau du nucléus accumbens, est responsable de l’addiction par stimulation du circuit de la récompense.

Deuxièmement l’Ecstasy a des propriétés emphathogènes (qui génere l’empathie), et meme « sympatogène » (qui génere la sympathie ) . Que le lecteur me pardonne tout ces néologismes barbares.

Il a été montré chez le rat que les effets empathogènes de l’X sont médiés par l’ocytocine, hormone qui a prouvée avoir des propriétés empathogènes.

Qu’a a voir l’ocytocine avec l’Ecstasy?

La MDMA agit en liberant la sérotonine, comme c’est expliqué dans l’introduction de cet article.

La sérotonine se fixe (entre autre) sur les récepteurs 5HT1A. Il a été montré qu’une stimulation de ces recepteurs augmente les taux plasmatiques d’ocytocine chez l’homme.

On peut en déduire que les effets empathogenes de l’X sont probablement liés a une augmentation du taux d’ocytocine chez l’homme.

Troisieme interprétation : L’X améliorait la symptomatologie dépressive d’Elisabeth Wurtzel. Elle souhait elle même que cette molécule ai une demie vie plus longue.

Là encore l’amélioration de la symptomatologie dépressive est lié a une liberation de sérotonine dans le cortex pré-frontal.

Une fois encore, l’analyse des psychotropes récréatifs permet de rejoindre la thérapeutique psychiatrique.

Pour la petite histoire, une fois traitée par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS, Prozac), Elisabeth Wurtzel a guéri de son trouble dépressif. Elle est en vie et elle est sur twitter ^^.

Je ne fait pas l’apologie de l’ecstasy, c’est une molécule dangereuse, qui a montré avoir plusieurs conséquences néfastes sur le système nerveux central chez les utilisateurs chroniques.

Article écrit en compagnie du Velvet Underground.

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Atropine/Scopolamine

L’atropine est une substance aux propriétés antagoniste des recepteurs muscariniques a l’acetylcholine.

Son nom provient de la divinité moire Atropos qui coupait le fil de la  vie.

 

Ci-contre : Les trois moires peintes par Goya.

 

 

 

 

L’atropine est présente dans diverses plantes de la famille des solanacée comme la belladone ou la datura.

Des cas d’intoxications aux baies de belladonne ont étés rapportés, principalement en suisse : les patients présentaient généralement un état d’agitation avec délire, confusion, hyperthermie (jusqu’a 40)  tachychardie, mydriase et xerostomie.

Le mécanisme du délire induit par la belladonne est probablement lié a l’atropine ou a la scopolamine (également contenu dans la belladone et dont la pharmacodynamie est similaire a celle de l’atropine) mais reste peu clair.

 

 

Ci contre : la structure moléculaire de la scopolamine.

 

 

 

 

Pour illustrer le délire induit par les anticholinergiques muscariniques, voilà une partie récit une personne ayant pris de

la datura (quantité non précisée).

« Encore une révélation : le passé n’existe plus ! C’est assez indescriptible comme sentiment : alors que je me souvenait du passé, il avait céssé d’exister. Cette impression a duré presque toute la suite de la soirée.
Je me met un doigt dans la bouche : il reste sec. Eh ben l’atropine agit bien en tout cas ! Je me lève à la surprise générale et vais dans la salle de bain me caler devant un mirroir : ah ouais ok, mon iris est parti en vacance… Pupille dilatée à mort donc…
Je retourne dans la chambre et la arno me fait : « oh c’est pas normal là ! Remet la gravité ! » je tire donc une manette imaginaire et lui demande si c’est bon.
C’est là qu’a commencé le gros délire : j’ai aucun souvenir de ce passage, d’après notre guide on a passé 20min à essayer de réparer une machine à gavité sans succé… A mon avis, là je suis vraiment parti loin puisque je me rapelle de rien…
La mémoire revient au moment où je me rend compte que mon pote assit sur la chaise en face n’est plus le même « Eh Emerick fais moi un signe », je vois le faux gars lever la main, pas de toute, ce n’est pas Emerick, à la place c’est un gars que je connais assez mal mais que je vois parfaitement bien ! Deuxième vrai hallu donc.
A noter que les gens sont resté plus ou moins bleus pendant tout ce temps »  »

Attention, pour les gens qui passerait par là et qui voudrait prendre de la datura : ce n’est absolument pas un psychédélique mais un délirogene. La difference entre ces deux termes est que les psychédéliques induisent certe des hallucinations mais le sujet a conscience qu’il hallucine alors que lors de la prise de datura, les hallucinations sont vécues commes réelles, cela peut donc conduire a des gestes auto ou hétéro-aggressifs et a une suggestibilité importante

(cf un reportage de Vice sur les vols, les viols et les agressions de personnes intoxiquées a la datura en colombie)

Un autre effet interessant de la prise d’atropine ou de scopolamine est l’amnésie, quasi-constante.

Cet effet est interessant car il a trouvé une application thérapeutique dans la maladie d’Alzeimer, dont la symptomatologie inclue une atteinte de la mémoire épisodique: les anticholinesthérasiques (donc médicaments ayant une action opposée a ceux de l’atropine) améliore (certe, de maniere temporaire) les symptômes de la maladie d’Alzeimer.

La xerostomie, la mydriase et la tachychardie sont liés a une inhibition du systeme parasympathique au niveau des glandes salivaires (xerostomie) yeux (mydriase), du coeur (tachychardie).

L’atropine et la scopolamines sont donc des substances fascinantes, dont le mécanisme d’action n’est que partiellement élucidé et qui ont de nombreuses applications thérapeutiques (je parle surtout de l’atropine) en anesthésie : augmentation de la fréquence cardiaque en cas de bradychardie en ophtalmologie pour induire une mydriase ce qui permet de visualiser le fond de l’oeil plus facilement.

On peut imaginer une étude de neuro-imagerie scintigraphique utilisant de la scopolamine liée a un radionucléotide qui permettrais de mieux comprendre les zones du cerveau  responsables du délire et donc peut être de comprendre partiellement le mécanisme physiopathologique de certaines affections psychiatriques accompagnée de délire comme la schizophrénie et de trouver des traitements ciblés (a condition que ce soit approuvé par un comité d’éthique, ce qui semble peu probable, hélas…)

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Classé dans alcaloïdes tropaniques